درمان جایگزینی هورمونی HRT

درمان جایگزینی هورمونی   ( HRT )

از بزرگترین نگرانی ها در زنانی که بعد از یائسگی به آنها درمان جایگزینی هورمونی ( HRT ) توصیه می گردد، ارتباط بین استفاده از هورمون و کانسر پستان می باشد. در بررسی Woman’s Health Initiative (WHI)، نتایج آزمایش ترکیب استروژن ـ پروژسترون، یک آزمایش کنترل شده و تصادفی با خطر بالای کانسر پستان که در خیلی از بررسی های دیگر دیده شده است، سازگار است، اما در آزمایش WHI از استروژن تنها، در گروه هایی که استروژن مصرف می کردند در مقایسه با گروه پلاسبو، خطر کانسر پستان افزایشی نیافت.

هورمون های درون زاد و خطر کانسر پستان

  پشتیبانی برای نقش ERT در کانسر پستان از یک سری بررسی ناشی می گردد؛ این بررسی ها پیشنهاد می کنند: «در معرض قرار گرفتن طولانی مدت و غلظت های بالای استروژن درون زاد، خطر کانسر پستان را افزایش می دهند.». این ریسك فاکتورها شامل فاکتورهای زایشی، غلظت استروژن سرم و نشانگرهای جانشین برای افزایش در معرض استروژن بودن می باشند.

فاکتورهای زایشی

فاکتورهای خطر زایشی كه منعکس کننده ی مدت زمان مواجهه ی هورمون های اندوژنوس هستند (مانند پاریته، سن یائسگی و سن منارك) در خطر کانسر پستان تأثیر می گذارند.
یك آنالیز از Nurses Health study  در 91523 زن ـ این زنان برای 14 سال پیگیری می شدند و 234 کانسر پستان را تجربه نمودند ـ پیدا نمود كه سن مادر هم در اولین زایش و هم در زایش های بعدی در بروز کانسر پستان تاثیر می گذارند . اگر اولین حاملگی در سن 20 سالگی بود، بروز تجمعی کانسر پستان تا سن 70 سالگی در زنان زایشی در برابر زنان نولی پار، 20 درصد کمتر؛ اگر اولین حاملگی در سن 25 سالگی بود، 10 درصد کمتر و اگر اولین حاملگی در سن 35 سالگی بود 5 درصد بیشتر بود.
اثر حفاظتی زودرس در برابر حاملگی دیررس ممکن است این گونه توضیح داده شود؛ اولین حاملگی با افتراق نهایی سلول های پستانی و با سیكل سلولی طولانی تر همراه می شود كه زمان بیشتری برای ترمیم DNA  می دهد. به دلیل تحریك پرولیفراتیو اضافی بر روی سلول های پستان كه قبلا” تحریك بر روی آنها آغاز شده است و در مرحله ی پایانی نمو هستند و شاید بیشتر تمایل به تخریب سلولی دارند، گمان می شود سن بالا در اولین حاملگی خطر بیشتری را نسبت به نولی پار بودن دارا باشد.
یائسگی زودرس با کاهش خطر سرطان پستان همراه است . برای هر سال افزایش در سن یائسگی، خطر نسبی کانسر پستان تقریبا” 3 % افزایش می یابد.
در یک گزارش، سن منارک یك ریسك فاکتور برای کانسر پستان هم در زنان پیش از یائسگی و هم در زنان پس از یائسگی است. یك تأخیر دو ساله در شروع منارک با % 10 کاهش در خطر پستان همراه است.

غلظت های استروژن سرم

تنها تعدادی از بررسی های آینده نگر، ارتباط بین غلظت استروژن سرم و خطر کانسر پستان را آزموده اند. هدایت کردن این تلاش ها به خاطر تفاوت های بین و درون فردی غلظت های هورمونی و دشواری های اندازه گیری، دشوار است.

یك گزارش از نه بررسی آینده نگر ـ در 663 زنی كه سرطان پستان پیشرفته داشتند و   1765 زنی كه کانسر نداشتند ـ داده های فردی را بازبینی نمود. در مقایسه با آنهایی كه کمترین مقدار پلاسمایی توتال یا آزاد استرادیول دارند، زنانی كه افزایش غلظت دارند، دارای افزایش پیش رونده در خطر کانسر پستان می باشند. به طور گذشته نگر خطرهای نسبی برای آنهایی كه بالاترین غلظت پلاسما توتال و آزاد استرادیول را دارند، به ترتیب 2 (95 percent CI 1.47 to 2.71) %و 2.58 (95 percent CI 1.76 to 3.78) % بودند.
روشن نیست کدام قسمت استروژن (مانند استرادیول توتال، استرون، استرادیول آزاد ) بهترین پیش بینی کننده ی خطر اســت. یك بررسی case-cohort آینده نگر پیشنهاد كرد: « قوی ترین ارتباط بین غلظت هورمون سرم و کانسر پستان در استرادیول فراهم زی (آزاد) وجود دارد.»7. زنان با بالاترین میانگین غلظت استرادیول آزاد (6.83 pmol/L or higher) 3.6 برابر خطر بیشتری را برای کانسر پستان، نسبت به زنانی كه کمترین میانگین (less than 2.20 pmol/L) را دارند، دارا می باشند. این ارتباط از سن، BMI و ریسك فاکتورهای معمول دیگر برای کانسر پستان، مستقل است. بیشتر از نیمی از آزمایشگاه های بالینی نمی توانند غلظت استرادیول سرمی را در محدوده های پایین تر ردیابی و با دقت كافی اندازه گیری کنند. بنابراین، ما در بالین استفاده از اندازه گیری استرادیول سرمی برای پیش بینی خطر کانسر را توصیه نمی كنیم.
تعداد زیادی فاکتورهای ژنتیكی وجود دارند كه سنتز استروژن، حساسیت بافت پستان به استروژن و كاتابولیسم استروژن را تحت تاثیر قرار می دهند. این فاکتورها تحت بررسی هستند و سرانجام ممکن است اختلاف های موجود در مواجهه تجمعی فردی را به استروژن درون زاد و متابولیت هایش و در پایان اثر بر خطر کانسر پستان را شرح دهند.

ماركرهای جانشین برای افزایش مواجهه با استروژن

گواه پشتیبان دیگر پیوند بین استروژن و کانسر پستان، از بررسی هایی گرفته شده است كه دریافته اند ماركرهای جانشین برای مواجهه استروژن (مانند دانسیته ی استخوانی و دانسیته ی بافت پستانی در ماموگرافی) به کانسر پستان مربوط می شوند.

دانسیته ی استخوانی

 زنان یائسه (Postmenopausal) با افزایش دانستیه ی استخوانی، برای پیشرفت کانسر پستان نسبت به آنهایی كه دانستیه ی استخوانی کمتری دارند، خطر بیشتری را دارا می باشند. این موضوع در یك بررسی از بیش از 6800 زن 68 ساله و بزرگتر ـ که به طور متوسط 3.2 سال پیگیری می شدند ـ نشان داده است که به ازای هر یک افزایش انحراف استاندارد در دانستیه ی معدنی استخوانی، خطر کانسر پستان 30 تا 50 درصد بیشتر بود.

دست کم در یک بخش، این ارتباط می توانست با مواجهه ی تجمعی به استروژن شرح داده شود. زنان با بیشترین مواجهه با استروژن انتظار می رفت كه توده ی استخوانی بیشتر و ریسك بیشتری برای کانسر پستان داشته باشند. به عبارت دیگر، زنان دارای بالاترین ریسك برای استئوپروز ممکن است دارای خطر كمتری برای کانسر پستان به خاطر درجه ی كمتر مواجهه با استروژن باشند. بنابراین، بررسی های درمان جایگزینی استروژن در زنان مبتلا به استئوپروز، ممکن است خطر کانسر پستان را – که این خطر کانسر پستان امکان دارد با ERT در همه زنان همراه باشد – دست م بگیرند.

دانستیه ی ماموگرافی

افزایش ماموگرافی با بروز کانسر پستان بیشتری همراه است. در میان زنان پیش از یائسگی در Breast Cancer Detection Demonstration Project، زنان با دانستیه ی ماموگرافیکی كه بیشتر از 75 % پستان را اشتغال می كند، 3.8 برابر افزایش خطر کانسر پستان را در مقایسه با آنهایی كه دانسیته ی پستانی قابل مشاهده نداشتند، دارا بودند؛ خطر نسبی در زنان پیش از یائسگی 5.8  بود. عموما” روش استانداردی برای توصیف دانسیته ی پستانی وجود ندارد. بنابراین کاربردهای بالینی این اطلاعات محدود شده است.
پنداشته می شود كه در پستان، ERT فرآیند قهقراییِ به دنبالِ منوپوز را باز می دارد. دانسیته ی پستانی با آغاز ERT افزایش و با توقف ERT کاهش می یابد. علی رغم افزایش بالقوه ی خطر کانسر پستان، افزایش دانسیته ی پستانی ممکن است تشخیص کانسر پستان را دشوارتر سازد.

چاقی و افزایش وزن 

چاقی و افزایش وزن بر خطر کانسر پستان در زنان پره منوپوزال و پست منوپوزال اثرات متفاوتی دارد كه در یك گزارش به وسیله ی یافته های زیر نشان داده شده است:
پیش از منوپوز، چاقی معمول (BMI >26 kg/m2) با بروز كمتر کانسر پستان (اگر چه نه مورتالیتی) همراه شد. چاقی غلظت سرمی پروژسترون و استرادیول را در زنان پره منوپوزال به خاطر افزایش فراوانی عدم تخمک گذاری کاهش می دهد. بنابراین، برای بافت های هدف مانند پستان گردش کمتر استروژن در دسترس است.
افزایش وزن بعد از سن 18 سالگی با کانسر پستان بعد از منوپوز ـ اما نه قبل از منوپوز ـ همراه شد. در زنان پست منوپوزال كه هرگز ERT  دریافت نکرده اند، این همراهی بسیار نیرومند بود. در مقایسه با زنان با کمترین افزایش وزن، خطر نسبی پیشرفت کانسر پستان، اگر وزن آنها 10 تا 20 كیلوگرم زیاد شده بود، 1.6 بود و اگر بیشتر از 20 كیلوگرم زیاد شده بود، 2 بود .برعکس، در میان زنانی كه استروژن گرفتند، آنهایی كه افزایش وزن داشتند، افزایش خطر کانسر پستان نداشتند.
چاقی بر متابولیسم استروژن بسته به شرایط منوپوزال زنان اثرات متفاوتی دارد. در زنان پره منوپوزال، ایــن استرادیول سرمی (اما نه استرون) را به علت افزایش عدم تخمک گذاری پایین می آورد. در زنان پست منوپوز، چاقی، تبدیل محیطی آندروژن به استروژن را كه اساسا” در بافت چربی رخ می دهد، افزایش می دهد. برای مثال، متوسط غلظت استرادیول در میان زنان با BMI كمتر از 21 kg/m2 ، 4.7 pg/mL بود اما در میان زنان با BMI بیشتر یا برابر با 29 kg/m2 برابر با 10.0 pg/mL بود. وزن گیری، خطر کانسر پستان در زنان پست منوپوزال را كه ERT دریافت نکرده اند، افزایش می دهد.

داده های اپیدمیولوژیك در درمان جایگزینی هورمونی و کانسر پستان

گواه ارتباط کانسر پستان و ERT با افزایش پیوسته ی در مصرفERT قوی تر و قاطع تر شده است.

زنان با تاریخچه ی شخصی کانسر پستان

با بهتر شدن غربالگری، زنان بیشتری بعد از تشخیص کانسر پستان برای سالهای زیاد زنده می مانند و به آگاهی درباره ی بیماریهای دیگر نیاز دارند.
بر پایه ی داده های موجود، تعدادی از پزشکان از ERT برای زنان با ریسك پایین کانسر پستان ( مانند تومورهای كوچك، negative lymph nodal status، long disease free survive یاestrogen-receptor-negative tumor  ) که درمان كافی دریافت كرده اند و دانسیته ی استخوانی پایین، استئوپروز ثابت شده با سمپتوم های منوپوزال دارند، استفاده می کنند. ما این رویكرد را توصیه نمی کنیم. ما با یك توافق عمومی موافقیم كه پیشنهاد می كند: ((روش های ثابت شده ی دیگر کنترل سمپتوم ها یا پیشگیری از استئوپروز و بیماری های قلبی باید قبل از توصیه كردن درمان استروژنی در این زنان مورد استفاده قرار بگیرد.((

پروگنوز

کانسر پستان در زنانی كه ERT می گیرند، نسبتا” پروگنوز خوبی دارد .برای مثال، در یك گزارش مورتالیتی در 261 زنی كه کانسر پستان پیشرفته داشتند، در حالیكه ERT می گرفتند، به طور برجسته ای از مورتالیتی در 6617 زنی كه کانسر پیشرفته ی پستان داشتند، اما ERT نگرفته بودند، کمتر بود. این اثر در زنان در سنین بالای 59 برجسته تر بود . به طور گذشته نگر، میزان بقای 7 ساله از کانسر پستان در گروه های درمان استروژنی و بدون استروژنی 88 و 70 درصد بود. این بررسی stage را در تشخیص نشان نداده بود؛ گزارش دیگر كه برای stage در تشخیص کنترل شده بود، هیچ منفعت زنده ماندن آشکاری را با استفاده ی قبلی استروژن نشان نداد.
تعدادی از فاکتورها كه می توانند کاهش احتمالی مورتالیتی کانسر پستان را در زنانی كه ERT گرفته اند به شرح زیر است:
   –این زنان ممکن است، نظارت شدیدتر و بنابراین تشخیص زودتر نسبت به یك تغییر در تاریخچه ی سرشتی بیماری داشته باشند. این موضوع به وسیله ی یك بررسی پشتیبانی می شود. این بررسی مشخص کرد كه نسبت بزرگتری از کانسر پستان در استفاده کننده های ERT تنها به وسیله ی ماموگرافی در مقایسه با افرادی که از ERT استفاده نمی کنند، تشخیص داده شد.
استفاده کننده های ERT ، گرایش به داشتن تومورهای پستانی اولیه كوچك تر نسبت به استفاده نكننده ها دارند ،اما تفاوتی در وضع توده های لنفاوی آگزیلاری بین استفاده کننده ها و استفاده نكننده ها پدیدار نمی شود.
   –این زنان ممکن است بروز بالاتری از تومورهای حساس به استروژن داشته باشند كه به درمان ضد استروژن پاسخ خواهد داد و پروگنوز بهتری دارند، اگرچه گزارش های دیگر هیچ اختلافی در وضع رسپتور بین استفاده كنندگان و استفاده نكنندگان ERT پیدا نکرده اند. با این وجود، محرومیت از استروژن های برون زاد بعد از تشخیص ممکن است بقا را در زنان با تومورهای حساس به استروژن بهتر كند.
استروژن های مکمل ممکن است رشد کندتر تومورها را برانگیزانند یا پیشرفت تومورهای مهاجم تر را سست نمایند.
دو بررسی مورد ی ـ شاهدی دیگر وجود دارد كه پیشنهاد می كنند ERT )) ممکن است خطر کانسر پستان لوبولار را بیشتر از کانسر های داكتال افزایش دهند )) ، اما این بررسی ها تا حدی به وسیله ی تعداد نسبتا” كوچك موارد کانسر لوبولار محدود می شوند. علاوه براین، هیچ توضیح بیولوژیكالِ روشنی برای این كه چرا ERT بروز تعدادی از تومورها را در برابر دیگر تومورها افزایش می دهد، وجود ندارد.
تحقیق های بیشتری برای ارزیابی ارتباط بین ERT و رخ دادن کانسر پستان با یك پروگنوز مطلوب تر نیاز است.
مورتالیتی همه علت ها ـ علیرغم افزایش آشکار در کانسر پستان ناشی از مصرف ERT ، گمان برده می شود كه استفاده ی طولانی مدت ERT ممکن است با کاهش در مورتالیتی همراه باشد، اگرچه این موضوع به طور قطعی توسط یك بررسی آینده نگر تصادفی، ثابت نشده است .
بزرگترین بررسی كه مورتالیتی همه ی علل را در بیماران استفاده كنند، از ERTارزیابی کرده The Nurses’ Health Study بود. در این آنالیز استفاده کننده های کنونیِ ERT  %37 کمتر خطر مرگ را نسبت به كسانی كه هرگز ERT استفاده نمی کردند، دارا بودند كه آشکارا به خاطر کاهش خطر CHD کشنده بود. همچنان كه مدت استفاده از ERT افزایش می یافت، اثر پیشگیری کننده ی سراسری ERT به خاطر افزایش بروز کانسر پستان کاهش می یافت . بزرگترین کاهش در مورتالیتی در زنانی دیده شد كه دارای ریسك كاردیواسكولار بیشتر مانند سیگار کشیدن، هیپركلسترولمیا و هایپرتنشن بودند. بررسی های دیگر کاهش های مشابه را در مورتالیتی همه ی علل با ERT دراز مدت پیدا کردند.

چكیده

مجموع شواهد موجود کنونی، یك ارتباط علتی را بین استروژن درون زاد، ERT و کانسر پستان پشتیبانی می كنند. استفاده ی دراز مدت ERT با بالاترین خطر همراه است. به عبارت دیگر، استفاده ی کوتاه مدت ERT (كمتر از سه سال در مصرف کننده های پیشین استروژن) به نظر می رسد، خطر کانسر پستان را به طور برجسته ای افزایش نمی دهد، اگر چه آن ممکن است تشخیص ماموگرافیك را دشوارتر سازد. اثر استفاده همزمان پروژستین به نظر می رسد خطر را نسبت به استفاده ی تنها استروژن بیشتر افزایش دهد.
ارتباط علتی بین ERT و کانسر پستان به سبک و سنگین کردن بین منافع درمان علامتی و کاهش خطر شکستگی و کانسر کولون نیاز دارد، اما با افزایش عوارض كاردیواسكولار در آزمایش های درمان ترکیبی WHI، نتیجه گرفته شد كه منافع ERT مهمتر است. خطرها برای کانسر پستان، استئوپروز و بیماری كاردیواسكولار به طور گسترده ای از زنی به زن دیگر حتی در تمام عمر یك فرد متنوع است. برای مثال، یك زن سالم ریسك بالاتری برای کانسر پستان نسبت به شکستگی هیپ در سن 50 سالگی خواهد داشت، اما در سن 70 سالگی بروز هم بیماری قلبی و هم استئوپروز آشکارا افزایش می یابند.
تصمیم برای شروع ERT باید مناسب با فرد و متضمن حساب كردن هم ریسك فاکتور کانسر پستان و هم ریسك فاکتور قلبی و استئوپروز باشد.