درمان جایگزینی هورمونی ( HRT )
از بزرگترین نگرانی ها در زنانی که بعد از یائسگی به آنها درمان جایگزینی هورمونی (HRT) توصیه می گردد، ارتباط بین استفاده از هورمون و کانسر پستان می باشد. در بررسی Woman’s Health Initiative (WHI)، نتایج آزمایش ترکیب استروژن ـ پروژسترون، یک آزمایش کنترل شده و تصادفی با خطر بالای کانسر پستان که در خیلی از بررسی های دیگر دیده شده است، سازگار است. در آزمایش WHI از استروژن تنها، در گروه هایی که استروژن مصرف می کردند در مقایسه با گروه پلاسبو، خطر کانسر پستان افزایشی نیافت.
هورمون های درون زاد و خطر کانسر پستان
پشتیبانی برای نقش ERT در کانسر پستان از یک سری بررسی ناشی می گردد. این بررسی ها پیشنهاد می کنند: «در معرض قرار گرفتن طولانی مدت و غلظت های بالای استروژن درون زاد، خطر کانسر پستان را افزایش می دهند.». این ریسك فاکتورها شامل فاکتورهای زایشی، غلظت استروژن سرم و نشانگرهای جانشین برای افزایش در معرض استروژن بودن می باشند.
فاکتورهای زایشی
فاکتورهای خطر زایشی كه منعکس کننده ی مدت زمان مواجهه ی هورمون های اندوژنوس هستند (مانند پاریته، سن یائسگی و سن منارك) در خطر کانسر پستان تأثیر می گذارند.
یك آنالیز از Nurses Health study در 91523 زن ـ این زنان برای 14 سال پیگیری می شدند و 234 کانسر پستان را تجربه نمودند ـ مشخص شد كه سن مادر هم در اولین زایش و هم در زایش های بعدی در بروز کانسر پستان تاثیر می گذارند . اگر اولین حاملگی در سن 20 سالگی بود، بروز تجمعی کانسر پستان تا سن 70 سالگی در زنان زایشی در برابر زنان نولی پار، 20 درصد کمتر. اولین حاملگی در سن 25 سالگی، 10 درصد کمتر و اگر اولین حاملگی در سن 35 سالگی، 5 درصد بیشتر بود.
تأثیر عوامل هورمونی و باروری بر خطر سرطان پستان
اثر حفاظتی زودرس در برابر حاملگی دیررس ممکن است این گونه توضیح داده شود. اولین حاملگی با افتراق نهایی سلول های پستانی و با سیكل سلولی طولانی تر همراه می شود كه زمان بیشتری برای ترمیم DNA می دهد. به دلیل تحریك پرولیفراتیو اضافی بر روی سلول های پستان كه قبلا” تحریك بر روی آنها آغاز شده است و در مرحله ی پایانی نمو هستند و شاید بیشتر تمایل به تخریب سلولی دارند. گمان می شود سن بالا در اولین حاملگی خطر بیشتری را نسبت به نولی پار بودن دارا باشد.
یائسگی زودرس با کاهش خطر سرطان پستان همراه است .
برای هر سال افزایش در سن یائسگی، خطر نسبی کانسر پستان تقریبا” 3 % افزایش می یابد. در یک گزارش، سن منارک یك ریسك فاکتور برای کانسر پستان هم در زنان پیش از یائسگی و هم در زنان پس از یائسگی است. یك تأخیر دو ساله در شروع منارک با 10% کاهش در خطر پستان همراه است.
غلظت های استروژن سرم
تنها تعدادی از بررسی های آینده نگر، ارتباط بین غلظت استروژن سرم و خطر کانسر پستان را آزموده اند. هدایت کردن این تلاش ها به خاطر تفاوت های بین و درون فردی غلظت های هورمونی و دشواری های اندازه گیری، دشوار است.
یك گزارش از نه بررسی آینده نگر، در 663 زنی كه سرطان پستان پیشرفته داشتند و 1765 زنی كه کانسر نداشتند ـ داده های فردی را بازبینی نمود. در مقایسه با آنهایی كه کمترین مقدار پلاسمایی توتال یا آزاد استرادیول دارند، زنانی كه افزایش غلظت دارند، دارای افزایش پیش رونده در خطر کانسر پستان می باشند. به طور گذشته نگر خطرهای نسبی برای آنهایی كه بالاترین غلظت پلاسما توتال و آزاد استرادیول را دارند، به ترتیب 2 (95 percent CI 1.47 to 2.71) %و 2.58 (95 percent CI 1.76 to 3.78) % بودند.
ارتباط سطوح سرمی استروژن با خطر سرطان پستان
روشن نیست کدام قسمت استروژن (مانند استرادیول توتال، استرون، استرادیول آزاد ) بهترین پیش بینی کننده ی خطر اســت. یك بررسی case-cohort آینده نگر پیشنهاد كرد: « قوی ترین ارتباط بین غلظت هورمون سرم و کانسر پستان در استرادیول فراهم زی (آزاد) وجود دارد.». زنان با بالاترین میانگین غلظت استرادیول آزاد (6.83 pmol/L or higher) 3.6 برابر خطر بیشتری را برای کانسر پستان، نسبت به زنانی كه کمترین میانگین(less than 2.20 pmol/L) را دارند، دارا می باشند.
ارتباط سطح استرادیول آزاد با خطر سرطان پستان مستقل از سن، BMI و سایر عوامل خطر است. به دلیل ناتوانی بسیاری از آزمایشگاهها در اندازهگیری دقیق مقادیر پایین استرادیول سرمی، استفاده از آن برای پیشبینی خطر سرطان در بالین توصیه نمیشود. همچنین عوامل ژنتیکی متعددی بر سنتز، حساسیت بافت پستان و متابولیسم استروژن اثر میگذارند. ممکن است تفاوتهای فردی در مواجهه با استروژن و در نتیجه خطر سرطان پستان را توضیح دهند.
ماركرهای جانشین برای افزایش مواجهه با استروژن
با مطالعه ارتباط بین استروژن و کانسر پستان، دریافته اند که ماركرهای جانشین برای مواجهه استروژن (مانند دانسیته ی استخوانی و دانسیته ی بافت پستانی در ماموگرافی) به کانسر پستان مربوط می شوند.
دانسیته ی استخوانی
زنان یائسه (Postmenopausal) با افزایش دانستیه ی استخوانی، برای پیشرفت کانسر پستان نسبت به آنهایی كه دانستیه ی استخوانی کمتری دارند، خطر بیشتری را دارا می باشند. این موضوع در یك بررسی از بیش از 6800 زن 68 ساله و بزرگتر ـ که به طور متوسط 3.2 سال پیگیری می شدند ـ نشان داده است که به ازای هر یک افزایش انحراف استاندارد در دانستیه ی معدنی استخوانی، خطر کانسر پستان 30 تا 50 درصد بیشتر بود.
دست کم در یک بخش، این ارتباط می توانست با مواجهه ی تجمعی به استروژن شرح داده شود. زنان با بیشترین مواجهه با استروژن انتظار می رفت كه توده ی استخوانی بیشتر و ریسك بیشتری برای کانسر پستان داشته باشند. به عبارت دیگر، زنان دارای بالاترین ریسك برای استئوپروز ممکن است دارای خطر كمتری برای کانسر پستان به خاطر درجه ی كمتر مواجهه با استروژن باشند. بنابراین، بررسی های درمان جایگزینی استروژن در زنان مبتلا به استئوپروز، ممکن است خطر کانسر پستان را – که این خطر کانسر پستان امکان دارد با ERT در همه زنان همراه باشد – دست بگیرند.
دانستیه ی ماموگرافی
افزایش دانسیته ماموگرافی با بروز بیشتر سرطان پستان همراه است. در پروژه Breast Cancer Detection Demonstration، پژوهشگران نشان دادند زنانی که دانسیته ماموگرافیکی بیش از ۷۵٪ پستان داشتند، در مقایسه با زنانی که دانسیته قابل مشاهده نداشتند ۳٫۸ برابر بیشتر در معرض خطر سرطان پستان قرار گرفتند. این پژوهش همچنین نشان داد که خطر نسبی بروز سرطان پستان در زنان پیش از یائسگی به ۵٫۸ برابر میرسد. عموما” روش استانداردی برای توصیف دانسیته ی پستانی وجود ندارد. بنابراین کاربردهای بالینی این اطلاعات محدود شده است.
پنداشته می شود كه در پستان، ERT فرآیند قهقراییِ به دنبالِ منوپوز را باز می دارد. دانسیته ی پستانی با آغاز ERT افزایش و با توقف ERT کاهش می یابد. علی رغم افزایش بالقوه ی خطر کانسر پستان، افزایش دانسیته ی پستانی ممکن است تشخیص کانسر پستان را دشوارتر سازد.
چاقی و افزایش وزن
بر خطر کانسر پستان در زنان پره منوپوزال و پست منوپوزال اثرات متفاوتی دارد كه در یك گزارش به وسیله ی یافته های زیر نشان داده شده است:
پیش از منوپوز، چاقی معمول (BMI >26 kg/m2) با بروز كمتر کانسر پستان (اگر چه نه مورتالیتی) همراه شد. چاقی غلظت سرمی پروژسترون و استرادیول را در زنان پره منوپوزال به خاطر افزایش فراوانی عدم تخمک گذاری کاهش می دهد. بنابراین، برای بافت های هدف مانند پستان گردش کمتر استروژن در دسترس است.
افزایش وزن بعد از سن 18 سالگی با کانسر پستان بعد از منوپوز ـ اما نه قبل از منوپوز ـ همراه شد. در زنان پست منوپوزال كه هرگز ERT دریافت نکرده اند، این همراهی بسیار نیرومند بود. در مقایسه با زنان با کمترین افزایش وزن، خطر نسبی پیشرفت کانسر پستان، اگر وزن آنها 10 تا 20 كیلوگرم زیاد شده بود، 1.6 بود و اگر بیشتر از 20 كیلوگرم زیاد شده بود، 2 بود .برعکس، در میان زنانی كه استروژن گرفتند، آنهایی كه افزایش وزن داشتند، افزایش خطر کانسر پستان نداشتند.
چاقی بر متابولیسم استروژن بسته به شرایط منوپوزال زنان اثرات متفاوتی دارد.
در زنان پره منوپوزال، ایــن استرادیول سرمی (اما نه استرون) را به علت افزایش عدم تخمک گذاری پایین می آورد. در زنان پست منوپوز، چاقی، تبدیل محیطی آندروژن به استروژن را كه اساسا” در بافت چربی رخ می دهد، افزایش می دهد. برای مثال، متوسط غلظت استرادیول در میان زنان با BMI كمتر از 21 kg/m2 ، 4.7 pg/mL بود اما در میان زنان با BMI بیشتر یا برابر با 29 kg/m2 برابر با 10.0 pg/mL بود. وزن گیری، خطر کانسر پستان در زنان پست منوپوزال را كه ERT دریافت نکرده اند، افزایش می دهد.
داده های اپیدمیولوژیك در درمان جایگزینی هورمونی و کانسر پستان
گواه ارتباط کانسر پستان و ERT با افزایش پیوسته ی در مصرفERT قوی تر و قاطع تر شده است.
زنان با تاریخچه ی شخصی کانسر پستان
با بهتر شدن غربالگری، زنان بیشتری بعد از تشخیص کانسر پستان برای سالهای زیاد زنده می مانند و به آگاهی درباره ی بیماریهای دیگر نیاز دارند.
بر پایه دادههای موجود، تعدادی از پزشکان برای زنانی با ریسک پایین کانسر پستان از ERT استفاده میکنند. این پزشکان بهویژه برای زنانی که درمان کافی دریافت کردهاند و دچار دانسیته استخوانی پایین، استئوپروز ثابتشده یا علائم منوپوز هستند، ERT را تجویز میکنند. ما این رویكرد را توصیه نمی کنیم. ما با یك توافق عمومی موافقیم كه پیشنهاد می كند. ((روش های ثابت شده ی دیگر کنترل سمپتوم ها یا پیشگیری از استئوپروز و بیماری های قلبی باید قبل از توصیه كردن درمان استروژنی در این زنان مورد استفاده قرار بگیرد.((
پروگنوز
کانسر پستان در زنانی كه ERT می گیرند، نسبتا” پروگنوز خوبی دارد .برای مثال، یک گزارش مورتالیتی نشان داد زنانی که با وجود ابتلا به کانسر پیشرفته پستان از ERT استفاده میکردند، مرگومیر کمتری داشتند. در مقایسه، مرگومیر در ۲۶۱ زن دریافتکننده ERT بهطور قابل توجهی کمتر از ۶۶۱۷ زنی بود که کانسر پیشرفته پستان داشتند اما ERT دریافت نکرده بودند. این اثر در زنان در سنین بالای 59 برجسته تر بود . به طور گذشته نگر، میزان بقای 7 ساله از کانسر پستان در گروه های درمان استروژنی و بدون استروژنی 88 و 70 درصد بود. این بررسی stage را در تشخیص نشان نداده بود. گزارش دیگر كه برای stage در تشخیص کنترل شده بود، هیچ منفعت زنده ماندن آشکاری را با استفاده ی قبلی استروژن نشان نداد.
تعدادی از فاکتورها كه می توانند کاهش احتمالی مورتالیتی کانسر پستان را در زنانی كه ERT گرفته اند به شرح زیر است:
این زنان ممکن است، نظارت شدیدتر و بنابراین تشخیص زودتر نسبت به یك تغییر در تاریخچه ی سرشتی بیماری داشته باشند.
این موضوع به وسیله ی یك بررسی پشتیبانی می شود. این بررسی مشخص کرد كه نسبت بزرگتری از کانسر پستان در استفاده کننده های ERT تنها به وسیله ی ماموگرافی در مقایسه با افرادی که از ERT استفاده نمی کنند، تشخیص داده شد.
استفاده کننده های ERT ، گرایش به داشتن تومورهای پستانی اولیه كوچك تر نسبت به استفاده نكننده ها دارند .گرچه تفاوتی در وضع توده های لنفاوی آگزیلاری بین استفاده کننده ها و استفاده نكننده ها پدیدار نمی شود.
بروز بالاتری از تومورهای حساس به استروژن در این زنان ممکن است دیده شود كه به درمان ضد استروژن پاسخ خواهد داد و پروگنوز بهتری دارند. اگرچه گزارش های دیگر هیچ اختلافی در وضع رسپتور بین استفاده كنندگان و استفاده نكنندگان ERT پیدا نکرده اند.
قطع استروژنهای برونزاد پس از تشخیص میتواند بقای زنان با تومورهای حساس به استروژن را بهبود دهد. برخی مطالعات مورد–شاهدی نشان میدهند که ERT ممکن است خطر سرطان پستان لوبولار را بیش از نوع داکتال افزایش دهد. شواهد محدود است و توضیح بیولوژیک روشنی وجود ندارد.
با وجود افزایش بروز سرطان پستان، برخی مطالعات از جمله Nurses’ Health Study نشان دادهاند که مصرف طولانیمدت ERT با کاهش مرگومیر کلی، عمدتاً به دلیل کاهش مرگ ناشی از بیماری قلبی، همراه است. هرچند با افزایش مدت مصرف، این اثر به دلیل افزایش بروز سرطان پستان کاهش مییابد. این کاهش مرگومیر بیشتر در زنانی با خطر بالاتر قلبی–عروقی مشاهده شده است.
چكیده
مجموع شواهد موجود کنونی، یك ارتباط علتی را بین استروژن درون زاد، ERT و کانسر پستان پشتیبانی می كنند. استفاده ی دراز مدت ERT با بالاترین خطر همراه است. به عبارت دیگر، استفاده ی کوتاه مدت ERT (كمتر از سه سال در مصرف کننده های پیشین استروژن) به نظر می رسد، خطر کانسر پستان را به طور برجسته ای افزایش نمی دهد. ممکن است تشخیص ماموگرافیك را دشوارتر سازد. اثر استفاده همزمان پروژستین به نظر می رسد خطر را نسبت به استفاده ی تنها استروژن بیشتر افزایش دهد.
ارزیابی ارتباط ERT با سرطان پستان نیازمند مقایسه منافع آن (کاهش علائم یائسگی، کاهش خطر شکستگی و سرطان کولون) با خطرات احتمالی است. با توجه به افزایش عوارض قلبی عروقی در مطالعه WHI، تصمیمگیری درباره استفاده از ERT باید بهصورت فردی انجام شود. خطر سرطان پستان، استئوپروز و بیماریهای قلبی عروقی در زنان و در سنین مختلف متفاوت است.
تصمیم برای شروع ERT باید مناسب با فرد و متضمن حساب كردن هم ریسك فاکتور کانسر پستان و هم ریسك فاکتور قلبی و استئوپروز باشد.
