بیمار مبتلا به تب مزمن، سرفه خشک و پنومونی

بیمار مبتلا به تب مزمن ، سرفه خشک و پنومونی

مورد چهاردهم

سابقه بیمار:

بیمار دانشجوی 21 ساله‌ که 3 هفته دچار تب توأم با لرز، سردرد، دردهای عضلانی، درد قفسه صدری (Pleuritic chest) و  سرفه‌های بدون خلط بوده و به‎همین علل به بیمارستان مراجعه نموده است. دارای تنفس طبیعی و در ماه گذشته حدود 5/4 کیلو کاهش وزن داشته است. دارای خلط خون‌آلود بوده ولیکن تعریق شبانه ندارد و با بیمار مبتلا به سل در تماس نزدیک نبوده است.

بیمار با سابقه سفرهای متعدد و کار طولانی‌مدت در محیط‌های بسته، با تب ۳۸ درجه، تاکی‌کاردی ۱۲۶، تاکی‌پنه ۳۰، فشارخون ۱۱۰/۷۰، خستگی شدید و رال‌های دوطرفه در معاینه مراجعه کرده و تصویر قفسه سینه نیز ارتشاح‌های ندولار تکه‌تکه دوطرفه همراه با لنفادنوپاتی مرکزی را نشان می‌دهد. (شکل1-۱۴).

تشخیص افتراقی:

وجود علائم طولانی‌مدت و سرفه بدون خلط، شیوع پنومونی اکتسابی- جمعی به‎دلیل استرپتوکوک پنومونیه را با احتمال کمتری در برمی‌گیرد. تظاهرات بیمار مورد نظر با پنومونی تیپیک سازگاری دارد. بیمار ابتدا با علائم و نشانه‌های غیراختصاصی یک بیماری تنفسی حاد، یافته‌های عکس سینه، لنفادنوپاتی متمرکز و کاهش وزن تظاهر نموده که حاکی از یک بیماری سیستمیک مزمن می‌باشد.

عواملی که قادر به ایجاد چنین بیماری سیستمیک هستند شامل موارد ذیل می‌باشند:

علل عفونی:

باکتری‌ها

• کلامیدیا پنومونیه
• کلامیدیا پسی‌تاسی
• لژیونلا پنومونیه
• مایکوباکتریوم توبرکولوزیس
• ریکتزیاها
• مایکوپلاسما پنومونیه
• کوکسیلا بورنتی (تب کیو)

قارچ‌ها

• بلاستومایسس درماتیتیدیس
• کوکسیدیوئیدس ایمیتیس
• هیستوپلاسما کاپسولاتوم
• پنوموسیستیس کارینی (جیرووسی)

انگل‌ها

انگل‌ها دلیل غیراحتمالی این بیماری سیستمیک مي‌باشند.

ویروس‌ها

• آدنوویروس
•  آنفلوآنزا
• ویروس سین‌سیشیال تنفسی

علل غیرعفونی:

• گرانولومای مدیاستینی
• سارکوئیدوزیس
•  تومور

کلیدهای بالینی:

∎ آیا علائم تنفسی بیش از 14روز ادامه داشته است؟ در این‌ صورت به پنومونی غیر تیپیک و غیر باکتریال فکر شود.

∎ آیا بیمار با پرندگان کارکرده و یا شغل در ارتباط با پرندگان داشته یا درتماس با خفاش بوده و یا اخیراً مسافرتی به منطقة خارج از زندگی معمول خود داشته است؟ باید به هیستوپلاسموز مشکوک شوید.

∎ آیا عفونت تنفسی به آنتی‌بیوتیک‌های ضدپنومونی اکتسابی ـ جمعی پاسخ نمی‌دهد؟ عفونت باکتریال معمول احتمال کمتری دارد.

∎ آیا بزرگی غدة لنفاوی مدیاستین وجود دارد؟ عموماً این حالت در توبرکولوزیس یا هیستوپلاسموزیس مشاهده می‌شود.

تست‌های آزمایشگاهی:

تست‌های معمول آزمایشگاهی که در مورد این بیمار انجام می‌شود شامل: CBC (شمارش WBC همراه افتراق، هموگلوبین، شمارش پلاکت)، الکترولیت‌های سرم و پانل معمول شیمیایی، کشت خون برای بررسی باکتری و قارچ (دو کشت هر بار با 10میلی‌لیترخون)، آزمایش میکروسکوپی خلط برای باکتری‌ها، باسیل اسیدفاست، قارچ و گونه‌های پنوموسیستیس، کشت خلط (سه نوبته) برای لژیونلا، قارچ و مایکوباکتری‌ها، آزمایش آنتی‌ژن ادرار جهت بررسی لژیونلا و هیستوپلاسما کاپسولاتوم و تست سرولوژی برای مایکوپلاسما پنومونیه و کلامیدیا پنومونیه و هیستوپلاسما می‌باشند.

عوامل اپیدمیولوژیک، مواجهه‌ها و طیف پاتوژن‌ها 

تست‌های سرولوژیک برای Chlamydia psittaci در صورت تماس با پرندگان و برای Coxiella burnetii در صورت تماس با حیوانات مزرعه مفید است؛ قارچ‌های آندمیک مانند Histoplasma capsulatum، Blastomyces dermatitidis، Coccidioides immitis و Penicillium marneffei هر یک مناطق جغرافیایی مشخصی دارند؛ سفر بیمار به مناطق آندمیک آمریکا و نیز کار در محل‌های ساختمانی با خاک زیر و رو شده، خطر تنفس اسپورهای هیستوپلاسما را افزایش می‌دهد؛ در عفونت‌های ویروسی تنفسی، RSV و آدنوویروس در طول سال دیده می‌شوند در حالی که آنفلوانزا خارج از فصل کمتر محتمل است.

روش‌های تشخیصی برای ویروس‌ها و قارچ‌های آندمیک (با تأکید بر هیستوپلاسما)

تشخیص ویروس‌های تنفسی با رنگ‌آمیزی فلورسنت (FA)، روش‌های EIA، کشت سلولی معمولی یا ویال‌شل و تست‌های سرولوژی انجام می‌شود؛ برای بهبود تشخیص قارچ‌های آندمیک، به‌ویژه هیستوپلاسما، استفاده از روش لیز-سانتریفیوژ برای کشت خون توصیه می‌شود؛ هیستوپلاسموزیس حاد با مشاهده مستقیم قارچ در خلط، خون، مغز استخوان، BAL، مایع پلور یا بیوپسی ریه و نیز با کشت قارچ و تست‌های آنتی‌ژن و آنتی‌بادی تشخیص داده می‌شود و در موارد منتشر، کشت مغز استخوان می‌تواند شانس تشخیص را افزایش دهد.

نتایج:

آزمایشات میکروسکوپی مایع پلور برای ارزیابی باکتری‌ها، باسیل‌های اسیدفاست و قارچ منفی بودند. آزمایش خلط نیز از نظر باکتری، قارچ و مایکوباکتری منفی است، با این حال پس از 8 روز انکوباسیون، کشت‌های خون از نظر قارچ مثبت بودند و تشخیص اولیه کپک هیستوپلاسما کاپسولاتوم درنظر گرفته شد. آزمایشگاه بهداشت عمومی بعداً آنرا به‌ عنوان هیستوپلاسما کاپسولاتوم تأیید نمود. علاوه‌بر این تست‌های ایمنودیفیوژن و فیکساسیون کمپلمان برای وجود آنتی‌بادی‌ها مثبت گزارش شد. تست آنتی‌ژن روی ادرار منفی می‌باشد.

هیستوپلاسما کاپسولاتوم در آزمایشگاه با روش‌های متفاوتی به شرح زیر تشخیص داده می‌شود:

میکروسکوپی/ هیستولوژی:

تشخیص احتمالی و اغلب سریع هیستوپلاسموزیس با مشاهدة مخمرهای کوچک داخل سلولی و دارای جوانه در نمونه‌هایی مانند بافت شش‌، لاواژ برونشیوآلوئولار (BAL)، مایعات استریل، خون و آسپیرة مغز استخوان می‌تواند صورت گیرد (شکل2-۱۴). زمانی‌که رنگ‌آمیزی با رنگ‌های استاندارد مانند گیمسا، هماتوکسیلین و ائوزین یا رنگ‌های اختصاصی مانند رنگ گوموری‌متن آمین سیلور صورت گیرد مخمرها را می‌توان مشاهده نمود.

این سریع‎ترین راه جهت تشخیص هیستوپلاسموزیس می‌باشد. شکل مخمری هیستوپلاسما را نمی‌توان شناسایی کرد مگر اینکه شکل کپکی آن موجود باشد یا با کشت مستقیم مخمر در 25 تا 35 درجه به شکل کپکی تبدیل شود.

کشت:

تشخیص قطعی هیستوپلاسما مستلزم جداسازی ارگانیزم با کشت خون یا مغز استخوان روی بلاد آگار و سابورود آگار است که به‌دلیل رشد آهستهٔ قارچ ممکن است ۴ تا ۶ هفته طول بکشد و میزان مثبت شدن آن بسته به نوع نمونه، مدت بیماری، شکل بالینی (بیشترین در بیماری مزمن ریوی) و وضعیت ایمنی بیمار متفاوت است.

هیستوپلاسما قارچی دوشکلی است که در دمای ۳۵ درجه به‌صورت مخمری (شکل بالینی) و در ۲۵–۳۰ درجه به‌صورت کپکی با ماکروکونیدیاهای دیواره‌ضخیم و میکروکونیدیاهای کوچک رشد می‌کند، اما مشاهدهٔ فاز کپکی برای تشخیص کافی نیست و برای تأیید باید آن را به فاز مخمری تبدیل کرده یا از تست‌های مولکولی برای شناسایی RNA اختصاصی استفاده کرد، به‌همین دلیل نتایج کشت معمولاً با تأخیر گزارش می‌شود.

سرولوژی:

تشخیص سرولوژیک هیستوپلاسموزیس با استفاده از روش‌های ایمنودیفیوژن (ID)، کمپلمان فیکساسیون(CF) یا با تشخیص آنتی‌ژن صورت می‌گیرد. تست CF حساس‌تر از تست  IDمي‌باشد و 6 – 2 هفته پس از عفونت مثبت می‌گردد. تیترِ ۱:۳۲ یا افزایش دوبرابری بین سرم حاد و بهبودی طی ۳ تا ۴ هفته نشانه قویِ عفونت است، هرچند آنتی‌بادی‌های CF ممکن است سال‌ها پایدار بمانند و بنابراین نمونه‌های دو مرحله باید با هم سنجیده شوند.

تست ID با وجود حساسیت کمتر، ویژگی بیشتری دارد و در آن باند M در حدود ۷۵ درصد موارد حاد دیده می‌شود و ممکن است ماه‌ها باقی بماند، در حالی‌که باند H اختصاصیِ فاز حاد ولی فقط در ۲۰ درصد بیماران قابل تشخیص است؛ همچنین سنجش آنتی‌ژن پلی‌ساکاریدی هیستوپلاسما (HPA) با EIA در ادرار و سرم—به‌ویژه در هیستوپلاسموزیس منتشر و بیماران دارای نقص ایمنی—حساسیت بالایی دارد و سطح آن با درمان مؤثر کاهش و با درمان ناکامل افزایش می‌یابد، اما می‌تواند در عفونت‌های قارچی مشابه نتایج مثبت کاذب ایجاد کند.

مولکولی:

ارزیابی PCR برای تشخیص مستقیم و تعیین هویت هیستوپلاسما کاپسولاتوم در نمونه‌های بالینی گسترش یافته است، اما هنوز برای استفاده معمول در دسترس نمی‌باشد.

بیماری‌زائی:

اپیدمیولوژی، منابع محیطی و راه‌های انتقال هیستوپلاسما کاپسولاتوم

هیستوپلاسما کاپسولاتوم شایع‌ترین قارچ آندمیک ایالات متحده و یک عفونت فرصت‌طلب مهم در بیماران مبتلا به HIV است؛ موارد بیماری عمدتاً در مناطق درهٔ اوهایو و می‌سی‌سی‌پی و نیز در مسافران آمریکای مرکزی و جنوبی، اندونزی و آفریقا دیده می‌شود؛ ارگانیزم در فضلهٔ پرندگان و خفاش‌ها و خاک غنی‌شده با این مواد وجود دارد و اسپورهای آن هنگام به‌هم‌زدن خاک آلوده (ساخت‌وساز، تخریب ساختمان، فعالیت در غارها) در هوا پخش می‌شود؛ انتقال انسان‌به‌انسان از طریق تماس ریوی گزارش شده و عفونت معمولاً پس از ۱۰ روز تا سه هفته از زمان مواجهه آغاز می‌شود.

پاتوژنز، پاسخ ایمنی و تظاهرات بالینی اولیه تا منتشر

پس از استنشاق، میکروکونیدیاها در ریه به فرم مخمری تبدیل می‌شوند و در ماکروفاژهایی که قادر به کشتن آن‌ها نیستند زنده می‌مانند و سپس از طریق جریان خون به کبد، طحال، مغز استخوان و گره‌های لنفاوی انتشار می‌یابند؛ کنترل عفونت وابسته به ایمنی سلولی و لنفوسیت‌های T است که با فعال‌کردن ماکروفاژها باعث مهار ارگانیزم می‌شوند.

شدت بیماری به شدت مواجهه و وضعیت ایمنی بستگی دارد، تماس کم معمولاً بی‌علامت یا با بیماری خفیف ریوی همراه است، ولی مواجهه زیاد یا نقص ایمنی می‌تواند موجب بیماری شدید ریوی یا عفونت منتشر شود که در ۱۰ تا ۲۰ درصد بیماران دچار نقص ایمنی ممکن است CNS را نیز درگیر کند؛ بیش از ۹۰ درصد عفونت‌ها بالینی بدون علامت هستند.

درمان و پیشگیری:

در فرد مبتلا به هیستوپلاسموزیس ریوی درمان ضد قارچی به‎ندرت صورت می‌گیرد. بیماری در افراد دارای صلاحیت ایمنی خود محدود شونده است. اگر تب به مدت 3 هفته ادامه داشته باشد ممکن است بیماری در حال گسترش را نشان دهد و در این ‌صورت درمان ضد قارچی احتمالاً مورد نیاز است. درمان با یاتراکونازول (Itraconazole) به مدت 12-6 هفته به آن‎هایی‌ که پس از یک‌ ماه هیچ‌گونه بهبودی ندارند باید داده شود.

درمان هیستوپلاسموزیس در موارد شدید با بستری و تجویز آمفوتریسین B آغاز می‌شود و سپس در زمان ترخیص به یتراکونازول خوراکی تغییر می‌یابد. درحالی‌که شکل مزمن ریوی نیازمند درمان طولانی‌مدت با یتراکونازول است. بیماران مبتلا به AIDS باید مادام‌العمر درمان نگه‌دارنده دریافت کنند، اما هیچ روش پروفیلاکسی مؤثر یا واکسنی برای پیشگیری از بیماری در افراد در معرض خطر بالا وجود ندارد.

نکات اضافی:

◄ سه بیماری قارچی سیستمیک هیستوپلاسموزیس، بلاستومایکوزیس و کوکسیدیوئیدومایکوزیس دارای تظاهرات بالینی مشابهی هستند و می‌توانند توسط استنشاق اسپورهای قارچی شکل کپکی ارگانیزم، ایجاد بیماری نمایند.

علاوه‌بر این بلاستومایسس بوسیله‌ی ورود ارگانیزم به پوست به‎دنبال ضربه نیز می‌تواند ایجاد عفونت کند. با این‌حال آن‎ها دارای انتشار جغرافیایی یکسان و مرفولوژی مشابهی می‌باشند. مقایسة خصوصیات این قارچ‌های دوشکلی با ویژگی‌های تعیین‌کنندة آن‎ها در جدول (1-14) نشان داده شده است.

جدول (۱-۱۴) مقایسه‌ی ویژگی‌های مایکوزیس سیستمیک

ویژگی	هیستوپلاسموز	بلاستومایکوز	کوکسیدیوئیدومایکوز
نام ارگانیزم	هیستوپلاسما کاپسولاتوم	بلاستومایسس درماتیتیدیس	کوکسیدیوئیدس ایمیتیس
مورفولوژی در  c̊37	اندازه مخمرها µm۴-۲ داخل سلولی(هیستیوسیت، ماکروفاژ)	اندازه مخمرها µm۱۵-۸ با پایه پهن به‎شکل ۸	اندازه افرول‌اµm ۶۰- ۳۰ پر شده با اندوسپورهای با قطر µm۵- ۲ (مرحلة مخمری ندارد)
مورفولوژی در    c̊ 30	کپک خاردار (دارای برآمدگی) ماکروکونیدیاها و میکروکونیدیاهای بيضي شكل	کپک و میکروکونیدیاهای بیضی شکل	کپک با آرتروکونیدیاهای تغییرشکل یابنده به‎شکل بشکه‌ای
ناحیة آندمیک	اوهایو و دهکده‌های مسیر رودخانه می‌سی‌سی‌پی، آمریکای مرکزی و جنوبی، اندونزی و آفریقا	آمریکای مرکزی و جنوب شرقی آمریکا	جنوب غربی آمریکا (کالیفرنیا، آریزونا، نیومکزیکو) و شمال مکزیک
محل اصلی سکونت	مدفوع خفاش و خاک آلوده به فضلة پرندگان	فاسد شدن اجزاء گیاهان، آلودگی خاک با پوست برخي حیوانات	زمین شن‌زار
بالینی	●بدون علامت ●پنومونی حاد ●پنومونی مزمن ● بیماری منتشر (پوست، مغز استخوان، CNS)	● بدون علامت ●پنومونی حاد ● بیماری جلدی ● بیماری منتشر(پوست،مجاری G/U استخوان‌ها، CNS)	● بدون علامت ●پنومونی حاد ● بیماری منتشر (پوست، استخوان‌ها، CNS به احتمال بیشتر در نژاد سیاهان، بیماران مبتلا به AIDS)

مرحلة مخمری و کپکی بلاستومایسس در شکل‌های 5-14 و 6-14 نشان داده می‌شوند. در بافت کوکسیدیوئیدس شکل یک اسفرول پر از اندوسپور را نشان می‌دهد (شکل7-۱۴)، در حالی‌که در محیط بیرون شکل کپکی همراه با تغییر شکل بشکه‌ای آرتروکونیدیاها را می‌گیرد (شکل8-۱۴).

◄ هیستوپلاسما کاپسولاتوم، بلاستومایسس درماتیتیدیس و کوکسیدیوئیدس ایمیتیس آنتی‌ژن‌های مشترکی دارند.

 آنتی‌بادی‌های واکنش‌گر متقاطع در سرم بیماران می‌توانند تفسیر تست‌های سرولوژی CF را مشکل سازند.

◄ هیستوپلاسموز حاد ریوی می‌تواند علائم توبرکولوزیس را تقلید کند.

این بیماران اغلب سرفه، تب و کاهش وزن دارند. عکس قفسة سینه ممکن است یک الگوی ارزنی غیر قابل‌تشخیص از سل ارزنی را نشان دهد. مبتلایان به هیستوپلاسموز مزمن ریوی می‌توانند شبیه توبرکولوزیس دوباره فعال شده در ارتشاح‌های ریوی حفره‌دار باشند.

◄ تست پوستی هیستوپلاسمین در مطالعات اپیدمیولوژیک استفاده می‌شود، اما در تشخیص بیماری حاد کاربرد ندارد.

تست پوستی مثبت می‌تواند نشانگر عفونت گذشته باشد.

◄ اخیراً نشان داده شده با انتقال عضو (پیوند کبد و کلیه) هیستوپلاسما کاپسولاتوم قابل ‌انتقال می‌باشد.

اما مکانیزم دقیق انتقال هنوز معین نشده است.