بیماری گالاکتوزمی

اعظم شفائی- آزمایشگاه پردیس مشهد
دکتر نوریه شریفی- آزمایشگاه پردیس مشهد و بخش پاتولوژی بیمارستان قائم مشهد
دکتر عبدالرضا وارسته- آزمایشگاه پردیس مشهد و مركز آموزش عالي علوم پزشكي وارستگان مشهد و مركز تحقيقات ايمونولوژي مشهد

 

 

تعریف

گالاکتوزمی یک اختلال مادرزادی در متابولیسم کربوهیدرات‌ها است که به علت فقدان یا نارسایی آنزیم‌هایی که در حالت طبیعی گالاکتوز را به گلوکز تبدیل می‌کنند، ایجاد می‌شود.

گالاکتوزمی کلاسیک به علت کمبود آنزیم گالاکتوز یک فسفات اوریدیل ترانسفراز یا GALT ایجاد می‌شود. علت 95% از موارد بیماری گالاکتوزمی، نقص آنزیم GALT و علت 5% از موارد، اختلالات دیگری همچون کمبود گالاکتوکیناز ((GALK و اختلال بسیار نادر اوریدیل دی فسفات گالاکتوز اپیمراز (GALE) است.

بیماری گالاکتوزمی از نظر مولکولی یک بیماری هتروژن است و جهش‌های ژنتیکی مختلفی می‌تواند در ابتلا به این بیماری مؤثر باشد. ژن GALT روی بازوی کوتاه کروموزم 9، در ناحیه p13 قرار دارد. این ژن شامل 11 اگزون بوده و Kbp 4/3 طول دارد. تاکنون بیش از 160 پلی‌مورفیسم مختلف در ژن GALT شناسایی شده است که بیشتر آنها بیماری‌زا هستند.

 معروفترین جهشهای عامل بیماری گالاکتوزمی، جهشهای L195P- X380R- Q169K- K285N- Q188R  می‌باشند که از بین آنها جهش Q188R شایعترین جهش است.

جهش Q188R در اگزون 6 واقع شده و در اثر تغییر آدنین به گوانین در جایگاه 563 ایجاد می‌شود و منجر به جانشینی اسید آمینه آرژنین به گلوتامین در محل اسید آمینه 188 می‌گردد. با این که جهش Q188R فراوان‌ترین جهش بیماری گالاکتوزمی در دنیا می‌باشد، اما فراوانی آن در میان نژادها و اقوام مختلف، متفاوت است. این جهش در میان سفیدپوستان اروپایی 64% آللهای جهش یافته را تشکیل می‌دهد.

جهش K285N دومین جهش شایع در جمعیت سفیدپوستان می‌باشد که در اگزون 9 قرار داشته و در اثر تغییر گوانین به تیمین در موقعیت 855 ایجاد می‌شود. جهش K285N کمیاب‌تر از جهش Q188R می‌باشد و فراوانی کلی آن در اروپا 8% بوده، اما در اروپای مرکزی فراوانی بالایی دارد.

کمبود آنزیم گالاکتوکیناز یکی دیگر از دلایل بروز بیماری گالاکتوزمی است که ژن مربوط به آن روی کروموزوم 17 قرار دارد.

علائم بالینی

در کودکان مبتلا به گالاکتوزمی پس از چند نوبت  تغذیه با شیر (حاوی لاکتوز بالا) علائم بیماری بروز می‌کند. لاکتوز از نظر شیمیایی یک ترکیب دو قندی است که در محیط روده کوچک، تحت‌ تأثیر آنزیم لاکتاز ترشح شده از سلولهای جداره داخلی روده، به دو قند گلوکز و گالاکتوز تبدیل می‌گردد. حضور این آنزیم برای هضم و جذب لاکتوز شیر ضروری است، زیرا تنها قندهای ساده، قادر به عبور از دیواره روده کوچک و ورود به جریان خون هستند.

در حالت طبیعی گالاکتوز در کبد به گلوکز تبدیل می‌شود. در صورت عدم وجود آنزیم‌های تبدیل‌کننده، گالاکتوز و متابولیت‌های آن در خون و ادرار تجمع می‌یابند. 

کودکان مبتلا به گالاکتوزمی در هنگام تولد سالم به نظر می‌رسند، اما پس از چند نوبت تغذیه با شیر، به‌ تدریج نقص‌های آنزیمی پدیدار می‌شوند. بیماری گالاکتوزمی در صورت عدم درمان، در روزها و هفته‌های اول بعد از تولد می‌تواند یک بیماری شدیداً تهدیدکننده باشد.

 در گالاکتوزمی کلاسیک کمبود آنزیم GALT باعث تجمع گالاکتوز یک فسفات و گالاکتوز در بافت‌ها می‌شود. تجمع گالاکتوز در این بیماران ارگان‌های متعددی را درگیر می‌نماید.

علائم اولیه بیماری که در روزهاي اول بعد از تولد مشاهده می‌شود شامل: اسهال، استفراغ، اختلال عملکرد کبدی و در نتیجه زردی و هپاتومگالی است. کودکان مبتلا به گالاکتوزمی دچار اختلالات رشدی می‌شوند. کاتاراکت معمولاً طی يك الی‌ دو ماهگی بروز می‌کند. آسیب‌های مغزی معمولاً با علائم لتارژی و هیپوتونی ظاهر می‌شوند. عقب‌ماندگی ذهنی و اختلالات حرکتی از دیگر علائم این بیماری می‌باشد. در بعضی از زنان مبتلا به این بیماری، اختلالات تخمدان مشاهده می‌شود.

در کمبود گالاکتوکیناز، گالاکتوز در خون و بافتها تجمع می‌یابد. در عدسی چشم گالاکتوز توسط آلدوز ردوکتاز به گالاکتیتول تبدیل می‌شود که عدسی چشم نسبت به این قند نفوذ ناپذیر است، در نتیجه آب زیادی در عدسی تجمع پیدا کرده و همراه با گلوتاتیون باعث ایجاد کاتاراکت می‌شود.

تشخیص

کمبود گالاکتوکیناز را باید در کودکانی که دچار کاتاراکت بوده و مواد احیاء‌کننده غیر گلوکز در ادرار دارند، در نظر داشت. تشخیص با نشان دادن کمبود گالاکتوکیناز در گلبول‌های قرمز اثبات می‌شود.

وقتی یک یا چند علامت از علائم ذکر شده در بیمار وجود دارد، باید به گالاکتوزمی کلاسیک مشکوک شد. اگر بیمار شیر مصرف کند، در ادرارش قند احیاء‌کننده پیدا خواهد شد، ولی واکنش گلوکز اکسیداز منفی است (یعنی قند ادرار گلوکز نیست). با تکنیک‌های دیگر مثل کروماتوگرافی می‌توان نشان داد که این قند گالاکتوز است.

وقتی کودک استفراغ می‌کند یا کم اشتها است و یا گلوکز وریدی می‌گیرد، ممکن است گالاکتوز در ادرار وجود نداشته باشد. تشخیص قطعی با کمبود یا فقدان آنزیم GALT در گلبول‌های قرمز تأیید می‌گردد.

آزمایش مواد احیاءکننده (تست بندیکت)، برای تشخیص وجود قندهای ادرار کمک‌ کننده است. پس از انجام تست بندیکت، برای تعیین نوع قند احیاء‌کننده موجود، از آزمایش‌های دیگری همچون آزمایش کروماتوگرافی استفاده می‌شود.

نتایج مطالعات علمی نشان می‌دهد که با مثبت شدن آزمایش بندیکت، حتی در موارد Trace و (+1)، امکان وجود قند با اهمیت از نظر کلینیکی، وجود دارد. عدم وجود ارتباط بین نوع قند احیاءکننده و شدت مثبت شدن تست بندیکت، لزوم توجه به هر درجه‌ای از مثبت شدن تست مزبور را یادآوری می‌نماید.

مقایسه نتایج حاصله از کروماتوگرافی قندهای ادرار و سنجش آنزیمی، بیانگر این مطلب است که عده قابل‌ توجهی از بیماران که توسط تست ادرار مبتلا به گالاکتوزمی تشخیص داده می‌شوند، بیماريی به غیر از گالاکتوزمی کلاسیک دارند و بی‌جهت از قند حیاتی گالاکتوز که هم در تولید انرژی و هم در ساختار بسیاری از بخشهای بدن مانند غشاهای سلولی و عصبی نقش دارد، محروم مانده‌اند.

در غربالگري گالاكتوزمي، سطح گالاكتوز و ميزان فعاليت آنزيم‌های مؤثر در این بیماری بررسی می‌شود. با مشاهده افزایش سطح گالاكتوز و يا نقص در عملكرد این آنزيم‌ها، بیمار بايد مورد ارزيابي بيشتری قرار گیرد. آزمایش DNA و بررسی موتاسیون‌های این بیماری، مشخص مي‌كند كه نقص مربوط به كدام یک از آنزيم‌های GALT ,GALK ,GALE است.

علیرغم ابداع روش‌های تشخیصی جدید، تست‌های آزمایشگاهی ساده، همانند آزمایش مواد احیاءکننده ادرار و کروماتوگرافی قندهای ادرار به دلیل سادگی، ارزانی و عدم‌نیاز به دستگاه خاص، هنوز ارزشمند هستند.

درمان گالاکتوزمی

تا قبل از راه‌اندازی تستهای تشخیصی گالاکتوزمی، بسیاری از کودکان مبتلا به این بیماری فقط چند ماه زنده می‌ماندند. از آن تاریخ به بعد امکان شناسایی و درمان کودکان مبتلا، در سنین پایین وجود دارد. تشخیص و درمان زودهنگام بیماری، از مرگ زودرس و بسیاری از آسیب‌های جدی در این کودکان جلوگیری می‌کند. در طی شیرخوارگی، شیرخشک‌های فاقد لاکتوز مواد انتخابی جهت تغذیه هستند. غلات مخصوص کودکان در 4 تا 6 ماهگی به رژیم غذایی کودک اضافه می‌گردد. آب میوه‌ها و سبزیجات تدریجاً در 5 تا 8 ماهگی به رژیم غذایی کودک افزوده می‌شوند. مصرف بسیاری از غذاها برای این کودکان بلامانع است. فرد مبتلا به این بیماری می‌تواند از گوشت و مرغ و تخم‌مرغ استفاده کند. همچنین استفاده از چربی‌ها و بسیاری از نان‌ها برای آنها مشکلی ایجاد نخواهد کرد.

با رعایت رژیم غذایی فاقد لاکتوز از ایجاد بسیاری از علائم این بیماری جلوگیری می‌شود. این بیماران باید این رژیم غذايي را در تمام طول زندگی خود ادامه دهند.غذاهای تجاری موجود باید به دقت مورد ارزیابی قرار گیرند، زیرا برخی از آنها حاوی مقادیر زیادی گالاکتوز می‌باشند.

کودکان تحت درمان می‌توانند رشد فیزیکی طبیعی داشته باشند. سرعت رشد بستگی به الگوی خانوادگی قد و وزن و همچنین دریافت مقادیر کافی پروتئین و کالری دارد. بسیاری از کودکان مبتلا به این بیماری علیرغم پیگیری درمان، مشکلات یادگیری و یا تکلم خواهند داشت.

مطالعات پیگیر بر روی کودکانی که از زمان تولد و یا حداقل طی 2 ماه اول زندگی، تحت درمان قرار داشته‌اند، نشان داده است که حذف منابع گالاکتوز نمی‌تواند به تنهایی بیماری را درمان نماید. بهره‌ گیری از راهکارهای جدید درمانی از قبیل افزودن فعالیت ترانسفراز، جایگزینی متابولیت‌های تقلیل یافته یا جایگزینی ژن، موردنیاز است.

 

توارث

بیماری گالاکتوزمی یک اختلال اتوزومال مغلوب است. دراین الگو برای بروز علائم بیماری باید 2 نسخه از ژن جهش‌ یافته وجود داشته باشد.

افرادی که فقط یک نسخه از ژن معیوب را دارند (ناقلین) عموماً بدون علامت هستند، اما می‌توانند ژن معیوب را به فرزندانشان منتقل کنند. طبق این الگو در هر بارداری 25% احتمال تولد کودک کاملاً سالم، 50% احتمال تولد کودک ناقل و 25% احتمال تولد کودک مبتلا به بیماری وجود دارد. همانند همه بیماریهای ژنتیکی، مشاوره با متخصصین ژنتیک برای خانواده‌ها مفید است.

شیوع

شیوع بیماری گالاکتوزمی در دنیا به طور متوسط 62000/ 1تولد می باشد. فراوانی این بیماری در ایران هنوز به طور دقیق مشخص نشده است.

References:

• Texas Department of State Health Services Newborn Screening

http://www.tdh.state.tx.us/newborn/galac_1.htm

• Illinois Department of Public Health Newborn Screening Program

http://wwww.idph.state.il.us/HealthWellness/fs/galactosemia.htm

• Washington State Department of Health

http://www.doh.wa.gov/search.htm

•  European Galactosemia Society  (EGS)

www.galactosaemia.com

•  Galactosaemia Support Group (GSG)

www.galactosaemia.org

• American Liver Society

http://liversociety.org