تومورمارکرها

دکتر بخشی

تومور مارکرها

سرطان تخمدان يکي از شايعترين علتهاي ايجاد کننده مرگ در بين بدخيمي هاي دستگاه تناسلي در زنان امريکايي مي باشد. حدود 75 درصد بدخيمي ها، در مراحل پيش رونده در هنگام تشخيص ديده مي شود. بدخيمي هاي تخمدان بيشترين مشکلات را به دليل کشف ديررس آن به بار مي آورد که علت اين امر ناديده گرفتن اهميت روشهاي غربالگري براي تشخيص سريع اين ضايعه بخصوص در زنان پرخطر مي باشد. استفاده از روشهاي غربالگري و طراحي تکنيکهاي نوين غربالگري با توجه به معيارهاي سازمان جهاني بهداشت، يکي از مهمترين اهداف در درمان اين بيماري مي باشد. بنابراين دراين مطالعه بر آن شديم تا نگاهي به روشهاي غربالگري با توجه به ميزان حساسيت آنها براي تشخيص زودرس اين ضايعه در بين مقالات معتبر بياندازيم.

هدف

بررسي جديدترين روشهاي غربالگري با توجه به ميزان حساسيت آنها براي تشخيص زودرس کانسر تخمدان

روش كار

اين مطالعه مروري به بررسي روشهاي غربالگري سرطان تخمدان در جامعه پزشکي پرداخته است. مقالات مرتبط موجود در سايتهاي Pubmed، Elsevier وBMJ از سال 1994 الی 2007 و با استفاده از كلمات كليدی Screening ، Ovarion ، Cancer مورد مطالعه قرار گرفت.

يافته ها

یافته های حاصل از بررسي مقالات نشان مي دهد که در مجموع استفاده از تکنيکهاي ساده تا استفاده از تکنيکهاي آزمايشگاهي مي تواند روشهاي مناسبي را براي غربالگري سرطان تخمدان ارائه دهد که در مجموع استفاده از يک يا چند تکنيک ارزش تشخيصي بيشتري در تعيين وجود اين عارضه دارد. با توجه به اينکه اين بيماري بخاطر کمبود علايم باليني به عنوان بيماري خاموش ناميده مي شود، اما وجود چندعلامت باليني در زنان بيش از 40سال مي تواند مشخصه اي براي وجود اين عارضه باشد .از جمله علائم باليني مي توان به دردهاي شکمي و علائم روده اي-معده اي و علائم سيستم ادراري اشاره کرد که البته اين علائم در غربالگري سرطان تخمدان مي تواند بصورت غير اختصاصي باشد. از جمله روشهاي غربالگري براي تشخيص اين بیماري روشهاي سونوگرافي و معاينات لگني و شکمي است. در بين روشهاي سونو گرافي، سونوگرافي شکمي، لگني و واژينال استفاده از اسکن از اهميت ويژه اي برخوردار است که با بررسي مورفولوژيک تخمدان و بررسي تخمدان از نظر سايز و حجم می توان پي به وجود ضايعه برد. اگرچه موارد مثبت کاذب این روش زیاد است، بنابراین استفاده از داپلر رنگی و MRI برای تشخیص قطعی این ضایعه توصیه می شود .

متد ديگر استفاده از تومور مارکرها مي باشد که شاهدي بر وجود يک سرطان و يا يک ضايعه پيش سرطاني آن مي باشد. استفاده از تومور مارکر  CA-125 که در بسياري از مطالعات به عنوان مهمترين ابزار غربالگري بکار مي رود، اما در بعضي موارد(حاملگي، آندو متريوز و سرطان کولون) افزايش کاذب اين تومور مارکر ديده مي شود و در کانسرهاي غير اپتيالي تخمدان، سطح اين هورمون بصورت نرمال باقي مي ماند. اين موارد مي تواند از حساسيت تست بکاهد. همچنين در مطالعه اي به استفاده از تومور مارکر CA-125,oVAX1,MCFS به عنوان روش غربالگري اشاره شده است که حساسيت تست را تا 85 درصد افزايش مي دهد. استفاده از TAG72 و CA15-3 برای بررسی بدخیمی و خوش خیمی این ضایعه می باشد.

روش دیگر غربالگری که به عنوان جدید ترین تکنیک غربالگری شناخته شده است، استفاده از OVA CHECK می باشد که این روش نسبت به سایر تستهای تشخیصی متداول، قدرت تشخیصی بیشتری دارد. در این مکانیزم مقایسه کمی و کیفی proteom تمامی پرو تئینهای انسانی در شرایط متفاوت، بهتر و وسیع تر از فرآیندهای زیستی می باشد.

علم proteomic از متدولوژیی استفاده می کند که شامل شناسایی الگوی پروتئینی سرم با وزن مولکولی پایین توام با اسپیرومتری می باشد . الگوهای پروتئینی را در سرم از طریق جداسازی وزن مولکولی و شارژ الکتریکی (یونیزاسیون الکترواسپری) شناسایی می نماید. سرطان تخمدان الگوهای proteomic متمایز و مشخصی ایجاد می کند که می توان از آنها برای شناسایی اولیه و درمان بیماری استفاده نمود .

نمونه های سرم هم از بیماران سرطانی و هم زنان غیرسرطانی برای الگو های proteomic استفاده می شود. هنگامی که الگوها شناسایی شوند، با الگوهای همان پرو تئینها در نمونه های سرمی از سایر افراد مبتلا و بیماران غیر مبتلا مقایسه خواهد شد. این شیوه شناسایی بیماری در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان استفاده می شود.

غربالگری برای پستان، پروستات و کانسر کولون با استفاده از این تکنیک یکی از افق های دیگر می باشد.

بحث و نتيجه گيري

نتایج حاصل ازبررسی مقالات نشان می دهد که علی رغم پیشرفتهای تکنولوژی و استفاده از متدهای جدید برای تشخیص ضایعات سرطانی, مهمترین متدهای تشخیصی برای غربالگری سرطان تخمدان، چه در جمعیتهای عمومی و چه جمعیتهای پر خطر (زنانی با سابقه خانوادگی- زنانی با سابقه سرطان پستان و کولون) استفاده از تومور مارکر CA-125 , TVS و معاینات لگنی است. حساسیت این تستها در تشخیص مورد بحث است.

تومور ماركرها موارد مصرفي بسياري دارند، ولي رايج‌ترين كاربرد آنها در پايش (Monitoring) روندِ بدخيمي طي درمان، ارزيابي موفقيت برداشت يك تومور و بعدها جهت تشخيص عود تومور است. تعدادی از تومور ماركرها، كاربردهاي بيشتري نيز دارند. بعضي از ماركرها، به‌عنوان مثال  Chromogranin A كه ماركر سلول‌هايي با تمايز نورواندوركرين است (همچون كارسينوم small cell ريه و كارسينوئيد)، به تشخيص رده سلول‌های بدخيم كمك مي‌كنند. بعضي از تومور ماركرها به تشخيص افرادی كه ريسك بالايي برای ابتلا به سرطان دارند، كمك مي‌كنند (همچون BRCA-1 و BRCA-2 براي سرطان‌هاي ارثي سينه). افزايش شديد تومور ماركرهاي جنيني بيشتر به نفع بدخيمي است تا خوش‌خيمي. تومور ماركرهايي نظير ايزوآنزيم‌هاي آلكالن فسفاتاز به تشخيص محل متاستاز كمك مي‌كنند (متاستاز به استخوان و يا كبد). تومور ماركرهاي ديگري نيز در ارزيابي ميزان تهاجم تومور موثرند (PCNA, HER-). برخي از تومور ماركرها نيز در ارزيابي پاسخ بالقوه بيماران به درمان به كار مي‌روند (رسپتور هورمون‌هاي استروژن و پروژسترون در سرطانِ سينه).

نحوه تفسير تومور ماركرها

تمامي تومور ماركرها كمتر از 100% حساسيت و ويژگي دارند، از اين رو مي‌توان گفت هر تومور ماركر مختص يك ارگان است، ولي با وجود اين مختص سرطان نيست. هيچ‌گاه نبايد به نتيجه يك تست اعتماد كرد و هميشه بايد به‌ جاي يك تست، تست‌هاي متعدد انجام داد تا بتوان بيماري‌هاي خوش‌خيم را حذف كرد. هايپرپلازي باعث افزايش گذراي سطح ماركرها مي‌شود در حالي كه نئوپلازي باعث افزايش پايدارتر و پيشرونده تومور ماركرها بايد در نظر گرفته شود. براي اكثر تومور ماركرها بايد حداقل دو هفته پس از عمل (ترجيحاً يك‌ ماه) سطح تومور ماركر اندازه‌گيري شود، زيرا بسته به نيمه عمر تومور ماركر مدتي طول مي‌كشد تا سطحِ آن كاهش يابد. بعضاً سطح تومور ماركر، به علت دستكاري شدن تومور حين جراحي، تا مدتي پس از عمل افزايش نيز مي‌يابد. افزايشِ سطح تومور ماركرها در سرم بيماران كبدي و يا كليوي نيز ديده مي‌شود گرچه مبتلاء به سرطان نباشند، زيرا متابوليسم نرمال تومور ماركر دچار اختلال مي‌شود. كارسينوامبريونيك آنتي‌ژن (CEA) به‌طور نرمال توسط كبد متابوليزه مي‌شود و بنابراين بيمار‌ي‌هاي كبدي مي‌تواند باعث افزايش سطح CEA شوند. به همين ترتيب β2–ميكروگلوبولين به‌واسطه كليه‌ها دفع مي‌شود و اختلالات كليوي سبب افزايش سطح سرمي β2– ميكروگلوبولين مي‌گردند. درخواست تومورماركرهاي متعدد مي‌تواند باعث افزايش حساسيت و ويژگي تومور ماركرها در تشخيص بيماري شود. به عنوان مثال درخواست همزمان CA 15-3، CA 19-9 و CA 125 الگوهايي را نشان مي‌دهد كه به تشخيص بدخيمي كمك مي‌كنند. هنگامي كه سطح تومورماركر بسيار بالا باشد، ممكن است در هنگام انجام آزمايش به علت بروز پديده Hook Effect، نتايج كاذب پايين به‌دست آيد. بنابراين هنگامي كه جواب يك تومور ماركر بسيار پايين‌تر از حد مورد انتظار باشد، توصيه مي‌شود همان تست مجدداً با رقتی از سرم انجام شود. بيشترين افزايش تومور ماركرها در موارد بروز متاستاز ديده مي‌شود.

CA 125 يك آنتي‌ژن تغيير يافته با منشاء سلول‌هاي جنيني مولرين (Mullerian) است. اين آنتي‌ژن، ساختمان گليكوپروتئيني شبه موسيني داشته و وزن ملكولي آن بيشتر از 200 كيلو دالتون است. CA 125 جزء ماركرهاي اصلي در اندومتريوزيس و تومورهاي غيرموسيني تخمدان است. افزايش CA 125 در 80% تومورهاي غير موسيني تخمدان و در تمام شكل‌هاي سروز، اندومتريال، Clear Cell و تمايز نيافته سرطان تخمدان ديده مي‌شود، اما در تومورهاي موسيني تخمدان هيچ‌گونه افزايشي نمي‌يابد.

سطح اين تومور ماركر در موارد زير نيز افزايش دارد:

1- 0/2% افراد سالم دهنده خون 2- 1% زنان سالم، 3- در 5% از اختلالات زنانگي خوش‌خيم همچون بيماري‌هاي التهابي لگن PID))، 4– در 16% زناني كه در سه ماهه اول حاملگي قرار دارند، 5- در 25% از اختلالات غير زنانگي مثل سرطان‌هاي دستگاه گوارش (پانكراس، كبد و…) و سرطان پستان، 6- درصد بالايي از بيماريهاي پيشرفته مثل آدنوكارسينوماي سرويكس، اندومتريوم، لوله فالوپ و كارسينوم رحم، 7- درصد بالايي از Benign Endometriotic Adnexal Cysts، -8 45% زنان مبتلاء به تومورهاي تروفوبلاستيك، 9- 40% زنان مبتلا به سندرم غير هوچكين، 10- عفونت و يا التهاب پرده پلور، 11- عفونت و يا التهاب پريتونئوم (مثل پانكراتيت، سروز نكروز شديد كبدي و…)، 12- نارسايي كليه و ليوميوم رحم.

CA 125 به همراه اولتراسونوگرافي براي غربالگري سرطان تخمدان در گروه‌هاي زير استفاده مي‌شود: 1- زناني كه داراي پيشينه خانوادگي سرطان پستان، تخمدان و اندومتر هستند، 2- خانم‌هايي كه سابقه تومور خوش‌خيم در تخمدان و پستان دارند. 3- زنان يائسه‌اي كه تخمدان قابل لمس دارند. 4- زنان كارگري كه در صنايع آزبست (مواد ضد آتش و يا ضد گرما) كار مي‌كنند.

حساسيت اين تست در غربالگري سرطان تخمدان درجه (grade) يك، 50% و سرطان تخمدان درجه دو، 60% است. اما ويژگي آن را مي‌توان با انجام همزمان اولتراسونوگرافي و يا انجام اين تست به دفعات متوالي افزايش داد. ارزش پيش‌آگهي مثبت (Positive Oredictive Value) اين تست در بيماراني كه تحت عمل جراحي سرطان تخمدان قرار گرفته‌اند، حدود 100% است و اين افزايش نشان‌دهنده وجود بافت توموري است. ارزش پيش‌آگهي منفي (Negative Predictive Value) آن در اين گروه از بيماران حدود 56% است، چرا كه در 44% موارد لاپاراتومي تشخيصي بافت توموري وجود داشته، بدون آنكه سطح CA 125 افزايش يافته باشد. وجود مقادير بالاي CA 125 بعد از درمان بيماري و طي دوره‌هاي شيمي‌درماني، نشان‌ دهنده وجود كلون‌هاي پايداري از بافت‌هاي توموري (residual cancer) است.

پيش‌آگهي بيمار مبتلا به سرطان تخمدان بهتر است اگر:

– طي 5 روز بعد از عمل جراحي غلظت CA 125 ، 50% كاهش يابد.

– نسبت غلظت پس از عمل به پيش از عمل طي 4 هفته به كمتر يا مساوي 0/1 برسد.

اگر اين نسبت بيشتر از 0/1 و كمتر از 5% باشد، نشان‌دهنده آن است كه شيمي‌ درماني مي‌تواند مفيد واقع شود، ولي به هر حال احتمال عود بيماري زياد است و اگر اين نسبت بيشتر از 0/8 باشد، نشان‌ دهنده آن است كه بايد درمان جانبي مثل شيمي‌ درماني تركيبي و يا راديوتراپي مدنظر قرار گيرد.

در 93% بيماران در هنگام برگشت بيماري سطح CA 125 افزايش يافته و اين افزايش 7-2 ماه زودتر از آشكار شدن علائم سرطان صورت مي‌گيرد.

كاربرد CA 125 در اندومتريوز: سطح سرمي CA 125 در اندومتريوزيس بسيار خفيف تا خفيف، نرمال است. اما در اندومتريوزيس متوسط تا شديد سطح آن افزايش مي‌يابد. در افراد نرمال در فاز خارج از قاعدگي بدون داشتن اندومتريوزيس، سطح CA 125 حدود U/ml 2-8 است، اما در افرادي كه مبتلا به اندومتريوزيس بسيار خفيف تا خفيف هستند، سطح CA 125 حدود U/ml 13-95 است. ويژگي اين تست براي تشخيص اندومتريوزيس حدود 80% و حساسيت آن حدود 66% است. اگر نسبت اين تست در فاز menstrual به فاز follicular بيشتر از 1/5 باشد،  حساس‌ترين ماركر برای تشخيص اندومتريوزيس است.

CA 16-9 يك شاخصِ آنتي ژنتيك كربوهيدراتي است كه بر روي يك موسين با وزن مولكولي بالا قرار مي‌گيرد. سطح نرمال آن كمتر از U/ml 37 است و اغلب در تومورهاي موسيني تخمدان ديده مي‌شود؛ ولي به‌طور قابل ملاحظه‌اي در تومورهاي سروزي و ساير تومورهاي غيرموسيني تخمدان نيز افزايش مي‌يابد. CA 19-9 تومور ماركر اصلي در كارسينوم‌هاي پانكراس، معده و كبدي – صفراوي است. CA 19-9 به‌ همراه CA 125 براي پيگيري باليني در تومور تخمدان مورد استفاده قرار مي‌گيرد. در بيماريهای خوش‌خيم كبدي مثل كلستاز و يا پانكراتيت نيز غلظت CA19-9 افزايش مي‌يابد، اما به ندرت از U/ml 75 فراتر می رود.

منابع : سمینارهای تخصصی زنان