بیمار مبتلا به تب مزمن، سرفةخشک و پنومونی

بیمار مبتلا به تب مزمن ، سرفه خشک و پنومونی

مورد چهاردهم

سابقه بیمار:

بیمار دانشجوی 21 ساله‌ایست که در اوایل سپتامبر، 3 هفته دچار تب توأم با لرز، سردرد، دردهای عضلانی، درد قفسه صدری (Pleuritic chest) و همچنین سرفه‌های بدون خلط بوده و به‎همین علل به بیمارستان مراجعه نموده است. دارای تنفس طبیعی بوده و در ماه گذشته حدود 5/4 کیلو کاهش وزن داشته است. دارای خلط خون‌آلود بوده ولیکن تعریق شبانه ندارد و با بیمار مبتلا به سل در تماس نزدیک نبوده است. در طول تعطیلات تابستان مسافرت‌های متعددی داشته و به‎دلیل ضیق وقت و هزینه‌های تحمیلی، وی مجبور بوده تا در محیط‌های بسته مشغول به‎کار شود. در معاینات بدنی دارای حرارت 38 درجه سانتی‌گراد )4/100 فارنهایت)، تعداد ضربان نبض 126 در دقیقه، تعداد تنفس 30 در دقیقه و فشارخون برابر با 70/110 میلی‌متر جیوه می‌باشد. بیمار ظاهری معمولی و خوب داشته و هیچ‎گونه اثری از استرس حاد در وی مشاهده نمی‌شود. احساس خستگی مفرط داشته و در معاینه سینه دارای صداهای غیرطبیعی (ترق وتروق) دو طرفه در هنگام دم می‌باشد. عکس قفسه سینه شکل تکه‌تکه دوطرفه و ارتشاح  ندولار و لنفادنوپاتی متمرکز را نشان می‌دهد (شکل1-14).

تشخیص افتراقی:

وجود علائم طولانی‌مدت و سرفه بدون خلط، شیوع پنومونی اکتسابی- جمعی به‎دلیل استرپتوکوک پنومونیه را با احتمال کمتری در برمی‌گیرد. تظاهرات بیمار مورد نظر با پنومونی تیپیک سازگاری دارد. بیمار ابتدا با علائم و نشانه‌های غیراختصاصی یک بیماری تنفسی حاد، یافته‌های عکس سینه، لنفادنوپاتی متمرکز و کاهش وزن تظاهر نموده که حاکی از یک بیماری سیستمیک مزمن می‌باشد.

عواملی که قادر به ایجاد چنین بیماری سیستمیک هستند شامل موارد ذیل می‌باشند:

علل عفونی:

باکتری‌ها

□ کلامیدیا پنومونیه

□  کلامیدیا پسی‌تاسی

□  لژیونلا پنومونیه

□  مایکوباکتریوم توبرکولوزیس

□  ریکتزیاها

□  مایکوپلاسما پنومونیه

□  کوکسیلا بورنتی (تب کیو)

قارچ‌ها

□  بلاستومایسس درماتیتیدیس

□  کوکسیدیوئیدس ایمیتیس

□  هیستوپلاسما کاپسولاتوم

□  پنوموسیستیس کارینی (جیرووسی)

انگل‌ها

انگل‌ها دلیل غیراحتمالی این بیماری سیستمیک مي‌باشند.

ویروس‌ها

□  آدنوویروس

□  ویروس آنفلوآنزا

□  ویروس سین‌سیشیال تنفسی

علل غیرعفونی:

□  گرانولومای مدیاستینی

□  سارکوئیدوزیس

□  تومور

کلیدهای بالینی:

∎ آیا علائم تنفسی بیش از 14روز ادامه داشته است؟ در این‌ صورت به پنومونی غیر تیپیک و غیر باکتریال فکر شود.

∎ آیا بیمار با پرندگان کارکرده و یا شغل در ارتباط با پرندگان داشته یا درتماس با خفاش بوده و یا اخیراً مسافرتی به منطقة خارج از زندگی معمول خود داشته است؟ باید به هیستوپلاسموز مشکوک شوید.

∎ آیا عفونت تنفسی به آنتی‌بیوتیک‌های ضدپنومونی اکتسابی ـ جمعی پاسخ نمی‌دهد؟ عفونت باکتریال معمول احتمال کمتری دارد.

∎ آیا بزرگی غدة لنفاوی مدیاستین وجود دارد؟ عموماً این حالت در توبرکولوزیس یا هیستوپلاسموزیس مشاهده می‌شود.

تست‌های آزمایشگاهی:

تست‌های معمول آزمایشگاهی که در مورد این بیمار انجام می‌شود شامل: CBC (شمارش WBC همراه افتراق، هموگلوبین، شمارش پلاکت)، الکترولیت‌های سرم و پانل معمول شیمیایی، کشت خون برای بررسی باکتری و قارچ (دو کشت هر بار با 10میلی‌لیترخون)، آزمایش میکروسکوپی خلط برای باکتری‌ها، باسیل اسیدفاست، قارچ و گونه‌های پنوموسیستیس، کشت خلط (سه نوبته) برای لژیونلا، قارچ و مایکوباکتری‌ها، آزمایش آنتی‌ژن ادرار جهت بررسی لژیونلا و هیستوپلاسما کاپسولاتوم و تست سرولوژی برای مایکوپلاسما پنومونیه و کلامیدیا پنومونیه و هیستوپلاسما می‌باشند. تست سرولوژیک برای کلامیدیا پسی‌تاسی اگر با پرندگان و برای کوکسیلا بورنتی اگر با حیوانات مزرعه تماس داشته باشند نشان‌دهنده می‌باشد. برای بهبود کیفیت روش، جهت تشخیص قارچ‌های آندمیک مانند هیستوپلاسما کاپسولاتوم روش لیز با سانتریفیوژ (ایزولاتور) برای کشت خون از نظر قارچ باید استفاده شود، در حالی‌که عفونت با ویروس آنفلوآنزا در ماه‌هایی از سال غیر محتمل است، ویروس‌های سین‌سیشیال تنفسی و آدنوویروس‌ها می‌توانند در طول سال دیده شوند. تشخیص آزمایشگاهی ویروس با رنگ‌آمیزی مستقیم ترشحات مجاری تنفسی با استفاده از تست‌های آنتی‌بادی فلورسنت (FA)، آنزیم ایمنواسی (EIA)، کشت سلولی مرسوم، کشت ویال‌شل و تست سرولوژیک انجام می‌شود.

قارچ‌های هیستوپلاسما کاپسولاتوم، بلاستومایسس درماتیتیدیس، کوکسیدیوئیدس ایمیتیس و پنی‌سیلیوم مارنفی تماماً یافته‌های به‎خوبی شناخته شدة مناطق جغرافیایی (آندمیک) خاصی می‌باشند.

مسافرت بیمار به مناطقی از ایالات متحده او را در منطقة آندمیک هیستوپلاسما کاپسولاتوم قرارداده است. به‎دلیل سکونت طبیعی فاز کپکی هیستوپلاسما کاپسولاتوم در خاک، کار در محل‌های ساختمانی که خاکریزی و زیر و رو کردن مداوم خاک صورت می‌گیرد، فرد را در معرض افزایش خطر تنفس اسپورها و کسب بیماری با این قارچ قرار می‌دهد. هیستوپلاسموزیس با علائم حاد با رنگ‌آمیزی قارچ و دیدن میکروسکپی خلط، خون، مغز استخوان، نمونه‌های عمقی‌تر مانند مایع پلور (اگر وجود داشته باشد)، لاواژ برونشیوآلوئولار (BAL) یا بیوپسی شش و نیز با کشت قارچی و تست سرولوژی (آنتی‌ژن و آنتی‌بادی) تشخیص داده می‌شود. در بیماران مبتلا به عفونت منتشره، کشت مغز استخوان ممکن است احتمال شانس تشخیص آن را افزایش دهد.

نتایج:

آزمایشات میکروسکوپی مایع پلور برای ارزیابی باکتری‌ها، باسیل‌های اسیدفاست و قارچ منفی بودند. آزمایش خلط نیز از نظر باکتری، قارچ و مایکوباکتری منفی است، با این حال پس از 8 روز انکوباسیون، کشت‌های خون از نظر قارچ مثبت بودند و تشخیص اولیه کپک هیستوپلاسما کاپسولاتوم درنظر گرفته شد. آزمایشگاه بهداشت عمومی بعداً آنرا به‌ عنوان هیستوپلاسما کاپسولاتوم تأیید نمود. علاوه‌بر این تست‌های ایمنودیفیوژن و فیکساسیون کمپلمان برای وجود آنتی‌بادی‌ها مثبت گزارش شد. تست آنتی‌ژن روی ادرار منفی می‌باشد.

هیستوپلاسما کاپسولاتوم در آزمایشگاه با روش‌های متفاوتی به شرح زیر تشخیص داده می‌شود:

میکروسکوپی/ هیستولوژی:

تشخیص احتمالی و اغلب سریع هیستوپلاسموزیس با مشاهدة مخمرهای کوچک داخل سلولی و دارای جوانه در نمونه‌هایی مانند بافت شش‌، لاواژ برونشیوآلوئولار (BAL)، مایعات استریل، خون و آسپیرة مغز استخوان می‌تواند صورت گیرد (شکل2-14). زمانی‌که رنگ‌آمیزی با رنگ‌های استاندارد مانند گیمسا، هماتوکسیلین و ائوزین یا رنگ‌های اختصاصی مانند رنگ گوموری‌متن آمین سیلور صورت گیرد مخمرها را می‌توان مشاهده نمود.

این سریع‎ترین راه جهت تشخیص هیستوپلاسموزیس می‌باشد. شکل مخمری هیستوپلاسما را نمی‌توان شناسایی کرد مگر اینکه شکل کپکی آن موجود باشد یا با کشت مستقیم مخمر در 25 تا 35 درجه به شکل کپکی تبدیل شود.

کشت:

تشخیص قطعی هیستوپلاسما نیاز به جداسازی و تشخیص ارگانیزم با کشت روی محیط بلاد آگار و سابورود آگار دارد. کشت‌ها ممکن است برای رشد 6-4 هفته انکوباسیون نیاز داشته باشند که متأسفانه مدت زمان زیادی است. درصد مثبت شدن با نوع نمونه (خون و مغزاستخوان بهترین نمونه می‌باشند)، مدت زمان لازم، نوع بیماری (بالاترین درصد بیماری مزمن ریوی است) و وضعیت ایمنی بیمار متفاوت است. بیماران با نقص ایمنی و افراد مبتلا به HIV بار ارگانیزمی زیادتری دارند.

کشت‌ها اکثراً در بیماران مبتلا به هیستوپلاسموزیس منتشر یا مزمن ریوی با بیش از 4 – 3 هفته علائم بیماری، مثبت می‌شوند. شبیه قارچ‌های آندمیک دیگر هیستوپلاسما کاپسولاتوم دو شکلی (دی‎مورفیک) می‌باشد و بسته به درجة حرارت انکوباسیون به‎صورت دو شکل متفاوت مخمری و کپکی رشد می‌کند (شکل3-14). شکل کوچک مخمری در نمونه‌های بالینی دیده می‌شود و در آزمایشگاه روی محیط‌های قارچی در 35 درجة سانتی‎گراد رشد می‌کند. شکل کپکی آن در محیط بیرون یافت شده و زمانی ‌که در 30-25 درجة سانتی‌گراد کشت داده می‌شود رشد می‌کند. در آزمایش میکروسکوپی شکل کپکی، ماکروکونیدیاها (اسپورها) با ویژگی دیوارة ضخیم و میکروکونیدیاهای کوچک دیده می‌شوند (شکل4-14). اسپورهائی‌ که استنشاق می‌شوند عفونی‌کننده می‌باشند. جداسازی و مشاهدة مرحلة کپکی برای تشخیص هیستوپلاسما کاپسولاتوم تیپیک و مناسب درنظر گرفته نمی‌شود. تأیید آن نهایتاً، نیاز به تبدیل شکل کپکی به شکل مخمری و استفاده از تکنیک‌های مولکولی برای تشخیص وجود RNA ریبوزومی اختصاصی دارد. به‎دلیل این نیاز، نتایج کشت اغلب با تأخیر به‎دست می‌آید.

سرولوژی:

تشخیص سرولوژیک هیستوپلاسموزیس با استفاده از روش‌های ایمنودیفیوژن (ID)، کمپلمان فیکساسیون(CF) یا با تشخیص آنتی‌ژن صورت می‌گیرد. تست CF حساس‌تر از تست  IDمي‌باشد و 6 – 2 هفته پس از عفونت مثبت می‌گردد. یک تیتر 32/1< در شخصی که در ناحیه آندمیک زندگی می‌کند یا افزایش دو برابری در تیتر بین نمونه‌های سرمی مرحلة حاد و بهبودی که 4-3 هفته طول بکشد به‎طور قوی نمایانگر عفونت می‌باشد. به‎دلیل این‌که مقادیر آنتی‌بادیCF می‌تواند برای سال‌ها پایدار بماند، نمونه‌های هر دو مرحلة حاد و بهبودی همراه هم آزمایش می‌شوند. تست ID با وجود حساسیت کمتر نسبت بهCF، دارای ویژگی بیشتری است.

دو باند رسوبی مهم (M و H) با تست ID قابل‌تشخیص می‌باشد. در اکثر موارد حاد بیماری (75‎%)، باند M را می‌توان تشخیص داد، اما این باند می‌تواند ماه‌ها پس از عفونت باقی بماند. باند  Hبرای بیماری حاد اختصاصی است اما تنها در 20‎% موارد رخ می‌دهد. تست تشخیص آنتی‌ژن پلی‌ساکارید هیستوپلاسما کاپسولاتوم را روی ادرار یا سرم با استفاده از روش آنزیم ایمنواسی (EIA) می‌توان انجام داد. سنجش HPA برای تشخیص هیستوپلاسموزیس منتشر سودمندترین روش می‌باشد، به‎ویژه در میزبان‌های توقف ایمنی شده که میزان غیر قابل ‌اندازه‌گیری تولید آنتی‌بادی دارند. در چنین افرادی حساسیت برای تست دامنه‌ای از 78 تا 98 درصد در ادرار و 60 تا 88 درصد در سرم وجود دارد. علاوه‌بر این در بیماران مبتلا به AIDS میزان HPA‌ می‌تواند تشخیصی باشد چون مقدار HPA در اثر درمان موفقیت‌آمیز کاهش می‌یابد و اگر درمان ناقص صورت گیرد افزایش نشان می‌دهد. ارزیابی HPA به‎طور مناسبی حساسیت را در اشکال دیگر بیماری و مطالعاتی که واکنش متقاطع (مثبت کاذب) در مبتلایان به پاراکوکسیدیوئیدومایکوزیس، بلاستومایکوزیس و یا پنی‌سیلیوم مارنفی(P.Marneffei) نشان می‌دهند آشکار نمی‌سازد.

مولکولی: ارزیابی PCR برای تشخیص مستقیم و تعیین هویت هیستوپلاسما کاپسولاتوم در نمونه‌های بالینی گسترش یافته است، اما هنوز برای استفاده معمول در دسترس نمی‌باشد.

بیماری‌زائی:

هیستوپلاسما کاپسولاتوم شایع‌ترین بیماری قارچی آندمیک در ایالات متحده بوده و اخیراً به‌عنوان یک عفونت فرصت‌ طلب مهم در افراد مبتلا بهHIV  مطرح شده است. در آمریکا اکثر موارد در افرادی‌ که در مناطقی مانند اوهایو و دهکده‌های مسیر رودخانه می‌سی‌سی‌پی زندگی می‌کنند یا مسافرین توریستی که به آمریکای مرکزی و جنوبی (محل آندمیک ارگانیسم)، اندونزی و آفریقا می‌روند مشاهده می‌گردد. هیستوپلاسما کاپسولاتوم در مدفوع پرندگان و خفاش‌ها (Bat) و خاک غنی شده با فضلة پرندگان که سبب افزایش رشد و هاگ‌زایی ارگانیزم می‌گردند یافت شده است. اسپورها (میکروکونیدیاها) زمانی‌که خاک آلوده زیر و رو می‌شود در هوا پخش شده و جریان هوا اسپورهای ارگانیزم را به افراد دورتر از محل آلوده منتقل می‌کند. آلودگی ممکن است در جریان ساختمان‌سازی، یا نوسازی و یا تخریب ساختمان و یا در مناطق آلوده به فضلة پرندگان و یا جستجو و تحقیق در غارها رخ دهد.

انتقال از شخصی به شخص دیگر از طریق تماس ریوی گزارش شده است. در شش، میکروکونیدیاها تبدیل به مخمر می‌شوند. ماکروفاژها مخمرها را فاگوسیت کرده اما قادر به کشتن آن‎ها نمی‌باشند. ماکروفاژهای آلوده به مخمر می‌توانند ارگانیزم‌ها را به کبد، طحال، مغز استخوان و گره‌های لنفاوی انتشار دهند. ایمنی سلولی در دفاع علیه هیستوپلاسما ضروری می‌باشد. لنفوسیت‌های T حساس شده همراه با سیتوکین‌ها برای انتقال فعالیت قارچ‌کشی در ماکروفاژها که عفونت را در بیماران صلاحیت‌دار ایمنی تحت‌ کنترل در می‌آورند. عفونت از حدود 10روز تا 3 هفته پس از در معرض قرارگرفتن شروع می‌شود. شدت بیماری بستگی به شدت تماس و ایمنی میزبان دارد. تماس با شدت پائین در افراد تندرست، عفونت بدون علائم یا بیماری ریوی ملایم را در پی دارد. تماس زیاد ممکن است منتهی به عفونت ریوی منتشر شدید شود. ارگانیزم از طریق خون به اعضاء دیگر پخش می‌شود و گرانولوماها ممکن است در کبد و طحال گسترش بیابند. هیستوپلاسموزیس منتشر با احتمال بیشتر در افراد دچار ضعف سیستم ایمنی (Immunocompromised) رخ می‌دهد و گرفتاری سیستم اعصاب مرکزی (CNS) در 10 تا 20 درصد این بیماران اتفاق می‌افتد. گروه‌های در خطر بالا شامل هر شخص توقف ایمنی‌شدة همراه با کاهش ایمنی سلولی، به‎ویژه آن‎هایی ‌که مبتلا به سرطان، گیرندة پیوند یا عفونت HIV هستند، مي‌باشد.

بیش از 90 درصد عفونت‌ها از نظر بالینی بدون علامت (Silent) هستند.

درمان و پیشگیری:

در فرد مبتلا به هیستوپلاسموزیس ریوی درمان ضد قارچی به‎ندرت صورت می‌گیرد. بیماری در افراد دارای صلاحیت ایمنی خود محدود شونده است. اگر تب به‎مدت 3 هفته ادامه داشته باشد ممکن است بیماری در حال گسترش را نشان دهد و در این ‌صورت درمان ضد قارچی احتمالاً مورد نیاز است. درمان با یاتراکونازول (Itraconazole) به‎مدت 12-6 هفته به آن‎هایی‌ که پس از یک‌ ماه هیچ‌گونه بهبودی ندارند باید داده شود. بیماران با تظاهرات شدیدتر برای بستری شدن در بیمارستان مناسبت بیشتری دارند و آمفوتریسینB  باید استفاده شود. در روز مرخص شدن، درمان را با یاتراکونازول خوراکی باید ادامه داد. بیماران مبتلا به هیستوپلاسموزیس مزمن ریوی به درمان طولانی مدت با یاتراکونازول نیازدارند. درمان نگه‎دارنده برای تمام عمر برای پیش‎گیری از عود بیماری در اشخاص مبتلا به AIDS و هیستوپلاسموزیس مورد نیاز می‌باشد. هیچ‎گونه بهبودی در پروفیلاکسی جهت پیشگیری از بیمارشدن اشخاص در معرض خطر بالای ابتلا به هیستوپلاسما کاپسولاتوم وجودندارد. واکسنی نیز برای مصونیت افرادی‌ که در مناطق آندمیک زندگی می‌کنند وجود ندارد.

نکات اضافی:

◄ سه بیماری قارچی سیستمیک هیستوپلاسموزیس، بلاستومایکوزیس و کوکسیدیوئیدومایکوزیس دارای تظاهرات بالینی مشابهی هستند و می‌توانند توسط استنشاق اسپورهای قارچی شکل کپکی ارگانیزم، ایجاد بیماری نمایند. علاوه‌بر این بلاستومایسس بوسیله‌ی ورود ارگانیزم به پوست به‎دنبال ضربه نیز می‌تواند ایجاد عفونت کند. با این‌حال آن‎ها دارای انتشار جغرافیایی یکسان و مرفولوژی مشابهی می‌باشند. مقایسة خصوصیات این قارچ‌های دوشکلی با ویژگی‌های تعیین‌کنندة آن‎ها در جدول (1-14) نشان داده شده است.

جدول (1-14) مقایسه‌ی ویژگی‌های مایکوزیس سیستمیک

ویژگی	هیستوپلاسموز	بلاستومایکوز	کوکسیدیوئیدومایکوز
نام ارگانیزم	هیستوپلاسما کاپسولاتوم	بلاستومایسس درماتیتیدیس	کوکسیدیوئیدس ایمیتیس
مورفولوژی در  c̊37	اندازه مخمرها µm4-2 داخل سلولی(هیستیوسیت، ماکروفاژ)	اندازه مخمرها µm15-8 با پایه پهن به‎شکل 8	اندازه افرول‌اµm 60- 30 پر شده با اندوسپورهای با قطر µm5- 2 (مرحلة مخمری ندارد)
مورفولوژی در    c̊ 30	کپک خاردار (دارای برآمدگی) ماکروکونیدیاها و میکروکونیدیاهای بيضي شكل	کپک و میکروکونیدیاهای بیضی شکل	کپک با آرتروکونیدیاهای تغییرشکل یابنده به‎شکل بشکه‌ای
ناحیة آندمیک	اوهایو و دهکده‌های مسیر رودخانه می‌سی‌سی‌پی، آمریکای مرکزی و جنوبی، اندونزی و آفریقا	آمریکای مرکزی و جنوب شرقی آمریکا	جنوب غربی آمریکا (کالیفرنیا، آریزونا، نیومکزیکو) و شمال مکزیک
محل اصلی سکونت	مدفوع خفاش و خاک آلوده به فضلة پرندگان	فاسد شدن اجزاء گیاهان، آلودگی خاک با پوست برخي حیوانات	زمین شن‌زار
بالینی	●بدون علامت ●پنومونی حاد ●پنومونی مزمن ● بیماری منتشر (پوست، مغز استخوان، CNS)	● بدون علامت ●پنومونی حاد ● بیماری جلدی ● بیماری منتشر(پوست،مجاری G/U استخوان‌ها، CNS)	● بدون علامت ●پنومونی حاد ● بیماری منتشر (پوست، استخوان‌ها، CNS به احتمال بیشتر در نژاد سیاهان، بیماران مبتلا به AIDS)

مرحلة مخمری و کپکی بلاستومایسس در شکل‌های 5-14 و 6-14 نشان داده می‌شوند. در بافت کوکسیدیوئیدس شکل یک اسفرول پر از اندوسپور را نشان می‌دهد (شکل7-14)، در حالی‌که در محیط بیرون شکل کپکی همراه با تغییر شکل بشکه‌ای آرتروکونیدیاها را می‌گیرد (شکل8-14).

◄ هیستوپلاسما کاپسولاتوم، بلاستومایسس درماتیتیدیس و کوکسیدیوئیدس ایمیتیس آنتی‌ژن‌های مشترکی دارند و آنتی‌بادی‌های واکنش‌گر متقاطع در سرم بیماران می‌توانند تفسیر تست‌های سرولوژی CF را مشکل سازند.

◄ هیستوپلاسموز حاد ریوی می‌تواند علائم توبرکولوزیس را تقلید کند. این بیماران اغلب سرفه، تب و کاهش وزن دارند. عکس قفسة سینه ممکن است یک الگوی ارزنی غیر قابل‌تشخیص از سل ارزنی را نشان دهد. مبتلایان به هیستوپلاسموز مزمن ریوی می‌توانند شبیه توبرکولوزیس دوباره فعال شده در ارتشاح‌های ریوی حفره‌دار باشند.

◄ تست پوستی هیستوپلاسمین در مطالعات اپیدمیولوژیک استفاده می‌شود، اما در تشخیص بیماری حاد کاربرد ندارد. تست پوستی مثبت می‌تواند نشانگر عفونت گذشته باشد.

◄ اخیراً نشان داده شده با انتقال عضو (پیوند کبد و کلیه) هیستوپلاسما کاپسولاتوم قابل ‌انتقال می‌باشد، اما مکانیزم دقیق انتقال هنوز معین نشده است.