بیماری نقص بیوتینیداز

Biotinidase Deficiency

فهیمه تیموری واعظم شفائی-بخش بیماریهای متابولیک آزمایشگاه پردیس مشهد

دکتر عبدالرضا وارسته – مركز آموزش عالي علوم پزشكي وارستگان مشهد و مركز تحقيقات ايمونولوژي دانشگاه علوم پزشكي مشهد

 

مقدمه:

آنزیم بیوتینیداز بصورت معمول در داخل بدن مسئول باز‌یافت بیوتین متصل شده به پروتئین‌ها (غالباً آنزیم‌های کربوکسیلاز) می‌باشد. بیوتین در این پروتئین‌ها به عنوان کوفاکتور از طریق اسید آمینه لیزین موجود در ساختمان این پروتئین‌ها به آنها متصل می‌شود.

نقص بیوتینیداز یک اختلال ارثی است که با عدم توانایی بدن در جذب و استفاده مجدد از ویتامین بیوتین مشخص می‌شود. بیوتین عضوی از خانواده ویتامین B می‌باشد. این ویتامین برای متابولیسم و گوارش غذا در بدن ضروری بوده و به متابولیزه شدن چربی‌ها و پروتئین‌ها در بدن کمک می‌کند.

بیماری نقص بیوتینیداز به علت فقدان آنزیم بیوتینیداز یا نقص عملکرد این آنزیم بوجود می‌آید. این بیماری در دسته اختلالات مولتیپل کربوکسیلاز طبقه‌بندی می‌شود. بیوتین به عنوان کوفاکتور، برای فعال شدن آنزیمهای کربوکسیلاز در بدن ضروری است، بنابراین بعد از اتصال بیوتین به یک اسیدآمینه لیزین در آنزیم‌های کربوکسیلاز (آپوکربوکسیلاز)، آنزیم فعال می‌شود. (هولوکربوکسیلاز)

 وقتی آنزیمهای کربوکسیلاز در بدن تجزیه می‌شوند، بیوتینیل-لیزین تولید می‌شود. بیوتینیل-لیزین (Biocytin) تولید شده توسط آنزیم بیوتینیداز، هیدرولیز شده و بیوتین آزاد تولید می‌شود که می‌تواند مجدداً در دسترس آنزیمهای کربوکسیلاز تجزیه نشده قرار گیرد. بنابراین در افراد مبتلا به نقص بیوتینیداز، بیوتین بدن کاهش می‌یابد که این کاهش منجر به نقص در فعالیت آنزیم‌های کربوکسیلاز می‌شود. در نتیجه مشکلاتی در گلوکونئوژنز، ساخت اسیدهای چرب و کاتابولیسم اسیدهای آمینه (با توجه به نقش کربوکسیلازها در آنها) ایجاد می‌گردد.

علائم بالینی:

نوزادان مبتلا به نقص بیوتینیداز در ابتدای تولد سالم به نظر می‌رسند. سن شروع علائم و نشانه‌های این نقص بسته به میزان دریافت بیوتین و همچنین میزان فعالیت آنزیم بیوتینیداز ممکن است در چند هفته ابتدای تولد یا چند سال بعد از تولد متغیر باشد، ولی معمولاً زمان بروز علائم بیماری در 3 تا 6 ماهگی می‌باشد. بسته به میزان فعالیت آنزیم بیوتینیداز، دو فرم نقص شدید و نقص نسبی در این بیماری دیده می‌شود.

 

 

 

 

 

 

 

 

علائم بالینی این بیماری در افراد مختلف، متفاوت می‌باشد و به میزان فعالیت آنزیم بیوتینیداز در مبتلایان بستگی دارد. افراد مبتلا به فرم شدید بيماري در صورتی‌ که درمان نشوند، معمولاً علائمی همچون راش‌های پوستی، اختلال در حركات عضلات، سستی ماهیچه‌ها، تأخیر تکامل، ورم ملتحمه چشم، ريزش مو، تشنج، مشكلات تنفسي، ضعف بينايي و همچنین عقب‌ماندگی ذهنی خواهند داشت. به دنبال این علائم ممکن است، فرد دچار اسیدوری ارگانیک و اسیدوز متابولیک حاد شود که گاهی می‌تواند منجر به کوما و مرگ بیمار گردد.

در مبتلایان به فرم نسبی بیماری، به خصوص در زمان ایجاد بحرانهای متابولیک مثل عفونتهای مزمن، علائم خفیف‌ تری مانند سستی ماهیچه‌ها، راش‌های پوستی و ریزش مو دیده می‌شود.

 

روش تشخیص:

 با استفاده از روش نوین غربالگری نوزادان با استفاده از تکنیک TMS((Tandem Mass Spectrometry می‌توان در همان روزهای ابتدای تولد، نوزادان مبتلا به این بیماری را تشخیص داد. در این روش هر دو نوع شدید و نسبي بيماري قابل شناسايي است. بررسی نمونه خون توسط تكنيك TMSیا MS/MS نشان‌دهنده افزایش ميزان بتا هیدروکسی ایزووالرات، لاکتات، بتا متیل کروتونیل گلایسین، بتا هیدروکسی پروپیونات، C5– هیدروکسی کارنیتین و متیل سیترات می‌باشد. اين متابولیت‌ها به وسيله 4 آنزيمي كه برای فعالیت خود به بيوتين احتياج دارند، ساخته مي‌شوند. جهت تأیید نتایج غربالگری می‌توان میزان فعالیت آنزیم بیوتینیداز در سرم (توسط روش رنگ سنجی و یا  فلورومتری) و موتاسیون در ژن بیوتینیداز ((BTD را بررسی نمود.

ژن آنزیم بیوتینیداز شامل 4 اگزون می‌باشد. بیش از 100 موتاسیون در این ژن شناسایی شده است که منجر به نقص بیوتینیداز می‌شوند. در این میان 5 موتاسیون,G93del7ins3  p.R538Cp.Q456H و موتاسیون دوتاییp.A171T:D444H  به طور مشترک بیش از 60 درصد موارد بیماری را ایجاد می‌کنند.

موتاسیون p.D444H   .به تنهایی باعث فرم نسبی و ملایم بیماری می‌شود، در صورتی که این موتاسیون با دیگر موتاسیونها همراه شود می‌تواند باعث فرم شدید بیماری گردد

درمان:

مبتلایان به بیماری بیوتینیداز توانایی استفاده از بیوتین موجود در مواد غذایی و بازیابی بیوتین موجود در بدن را ندارند. درمان مبتلایان به این بیماری با استفاده از بیوتین خوراکی می‌باشد که می‌تواند از بروز نشانه‌های بیماری جلوگیری کند. مبتلایانی که به موقع شناسایی و تحت درمان قرار گیرند، رشد کاملاً طبیعی داشته و از سلامت کامل برخوردار خواهند بود.

 

توارث:

اين نقص معمولاً از الگوي وراثتي اتوزومال مغلوب پيروي مي‌كند. در اين الگو بيماران مبتلا باید دو كپي از ژن جهش يافته را براي بروز علائم داشته باشند. افرادي كه داراي يك ژن معیوب هستند، ناقل خوانده مي‌شوند و علائم بیماری را نشان نمي‌دهند، اما مي‌توانند ژن معیوب را به فرزندان خود منتقل كنند. وقتی هر دو والدین ناقل باشند، 25% احتمال تولد کودک سالم،50% احتمال تولد کودک ناقل و 25% احتمال تولد کودک مبتلا به نقص بیوتینیداز، در هر بارداری وجود دارد.

شیوع بیماری:

 برخی منابع شیوع این بیماری را حدود 1 مورد در هر40,000 تا 60,000 تولد ذکر کرده‌اند، اما پیش‌بینی می‌شود شیوع این بیماری در کشورهایی همانند ایران که ازدواجهای فامیلی رواج بیشتری دارند، بیشتر باشد.

طبق بررسی‌های انجام شده در آزمایشگاه پردیس مشهد از بین 1375 کودک که توسط تکنیک TMS غربالگری شده بودند، 4 نفر مبتلا به بیماری نقص بیوتینیداز شناسایی شدند. بدیهی است که این تعداد بیمار و روش بررسی آنها نمی‌تواند میزان شیوع این بیماری را در جامعه ما مشخص نماید، اما می‌تواند بیانگر شیوع بالاتر این نقص، در جامعه ما نسبت به شیوع جهانی آن باشد. یقیناً استفاده از روشهای غربالگری پیشرفته می‌تواند تصویر دقیقتری از شیوع این بیماری را در جامعه ما ارائه نماید.

 با توجه به اهمیت زمان، در درمان و پیشگیری از عوارض سوء این بیماری و تحمیل هزینه‌های روحی و مالی این بیماری به خانواده و جامعه، منطقی به نظر می‌رسد که غربالگری این بیماری همانند اکثر کشورهای پیشرفته دنیا و اغلب کشورهای همسایه، در برنامه غربالگریهای روتین برای تمام نوزادان متولد شده در ایران قرار گیرد.

References:

1)      Perkin Elmer Genetics, Newborn Screening

2)      American College of Medical Genetics, 2006

•3)      Fenton, W.A., Gravel, R.A. and Rosenblatt, D.S. Disorder of Propionate and Methylmalonate Metabolism. In, The Metabolic and Molecular basis of inherited Disease.

4)      Kahler, S.G., Millington, D.S., Cederbaum, S.D., et al. Parenteral nutrition in propionic and methylmalonic academia.

5)      Keletzko, B., Bachmann, C. and Wendel, U. Antibiotic therapy for improvement of metabolic control in methylmalonic aciduria.

6)      Roe, C.R., Hoppel, C.L., Stacey, T.E., et al. Metabolic response to carnitine in methylmalonic aciduria.

•7)      Sniderman, L.C., Lambert, M., Giguere, R., et al. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program.

8)      http://www.ccmckids.org/research/biotinidase/

9)      http://www.geneclinics.org

10)  Muhl A,et al.Molecular characterization of 34 patient with biotinidase deficiency ascertained by newborn screening and family investigation