هماتولوژی (خون‏ شناسی)

 

شمارش کامل خون ( CBC )

CBC یک آزمایش منفرد نبوده، بلکه مجموعه ‏ای است شامل:

1- شمارش گلبول‏های سفید (WBC)

2- شمارش افتراقی گلبول‏های سفید

3- اندازه‏ گیری هموگلوبین

4- اندازه‏ گیری هماتوکریت

5- شمارش گلبول‏های قرمز خون (RBC)

6- پارامترهای گلبول قرمز شامل: الف- حجم متوسط سلولی (MCV)  ب-هموگلوبین متوسط سلولی (MCH)  ج-غلظت متوسط هموگلوبین سلولی (MCHC)

7- شمارش پلاکت.

CBC یک آزمایش استاندارد برای ارزیابی گلبول‏های قرمز، سفید و پلاکت‏ها می‏ باشد. اکثریت آزمایشگاه‏ها با استفاده از شمارشگرهای اتوماتیک، اجزاء مختلفCBC  را اندازه‏ گیری می‏ نمایند. نتایج غیرطبیعیCBC  در ادامه بخش مورد بحث و بررسی قرار خواهد گرفت.

هموگلوبین و هماتوکریت

علل افزایش و كاهش Hb  و Hct در جدول ذیل آورده شده است:

علل افزایش و كاهشHb/HCT
Hb/Hct	علل
کاهش	تمام انواع آنمی، هیدراتاسیون بیش از اندازه، ادم، حاملگی و علل كاذب (مانند نمونه‌گیری از رگی كه سرم به آن وصل است)
افزایش	پلی‏ سیتمی، زندگی در ارتفاعات، دهیدراتاسیون، شوک، ورزش شدید، علل كاذب (پلاسمای هیپرلیپیدمی، پاراپروتئینمی و WBC بیش از پنجاه هزار موجب افزایش Hb و  کرایوپروتئین‌ها، پلاکت‏های غول ‏آسا و لکوسیتوز واضح موجب افزایش Hct می‌شود).

اصول:

•    Hb موجود در گلبول‏های قرمز، وظیفه انتقال اکسیژن را دارد.

•    اندازه‏ گیری Hb یک بخش استاندارد از آزمایش CBC بوده که در ارزیابی ظرفیت حمل اکسیژن مفید می ‏باشد.

•    Hct عبارت از درصد گلبول‏های قرمز به كل حجم خون می‌باشد.

•   Hb و Hct به واسطه عدد 3، مرتبط با یکدیگر می‏ باشند. بدین ترتیب که:

%Hct = Hb gr/dl×3 

• پایین بودن هر كدام از این دو (هموگلوبین یا هماتوكریت)، تأئیدی بر حضور آنمی است.

• به علت این که محدوده طبیعی مرجع شامل میانگین 2± انحراف معیار (±2SD) می ‏باشد، لذا تقریباً 5% از این جمعیت خارج از محدوده طبیعی قرار می‏ گیرند، که نیمی از آنها یعنی 2/5%، پائین‌تر از محدوده و نیم دیگر بالاتر از آن می‌باشند، بنابراین میزان پائین Hb و Hct در بعضی مردم طبیعی بوده و نشانه‏ آنمی نیست.   

• آفریقایی ‏تبارهای آمریکا در مقایسه با سفیدپوستان درحدود 0.5-1gr/dl هموگلوبین پائین‏تری دارند.

• كسانی كه در ارتفاعات زندگی می‏ كنند، به علت سطوح پایین اکسیژن، میزان Hb بالاتری دارند.

• میزان Hb در افراد سیگاری و در افرادی که به طور قابل‌توجهی در معرض دود سیگار می ‏باشند، غالباً بالاتر از حد طبیعی می‏ باشد.

• مقادیر  Hb به طور تیپیک در افراد مسن پایین‏تر بوده که این خود بیانگر کاهش طبیعی متناسب با سن و یا نشانه‏ ای از یک بیماری مزمن مخفی است که البته این نظریه بایستی ثابت شود. به هرحال اکثریت جمعیت آنمیک در این گروه بایستی مورد ارزیابی قرار گیرند.

• آنمی در بیمارانی که حجم زیادی آب از دست داده‏ اند، ممکن است پنهان مانده و حتی ممکن است با سطح طبیعی یا بالای Hb و Hct ظاهر شود که با جبران آب از دست رفته خود را نمایان می‌‏سازد.

رویكرد در برابر کاهش Hb / Hct :

• اگرچه 2/5% از جمعیت سالم و طبیعی مقادیر Hb و Hct پایین‏تر از سطح طبیعی دارند، ولی بایستی تا زمانی‏که خلاف آن ثابت نشده، به عنوان فرد آنمیک در نظر گرفته شوند. آنمی بایستی به عنوان نشانه یا علامتی از یک بیماری زمینه ‏ای مورد توجه قرار گیرد.

• علاوه بر تاریخچه و معاینات فیزیکی، ارزیابی اولیه از آنمی بایستی توسط تست‏های آزمایشگاهی مشخص که در جدول نشان داده شده است، انجام گیرد.

ارزیابی اولیه آنمی از طریق انجام تست‏های آزمایشگاهی

– شمارش رتیکولوسیت به منظور تعیین اندکس تولید رتیکولوسیت‏ها (RPI) – حجم متوسط گلبولی (MCV) – پهنای توزیع گلبول قرمز (RDW) – گسترش خون محیطی (PBS)

•   ارزیابی‏های بیشتر، بستگی به نتایج آزمایشات مذکور دارد.

همان‏طوری که قبلاً ذکر گردید، آستانه Hb و Hct برای تزریق خون به ترتیب 10gr/dl و 30 درصد می ‏باشد. با این حال توصیه می‏ گردد که پزشکان مبنای تزریق خون را بر اساس بیمار، علائم بیماری، سابقه بیماری‌های قلبی- عروقی، نیاز به جراحی، درجه مزمن بودن آنمی و غیره قرار دهند.

رویكرد در برابر افزایش Hb و Hct:

• با افزایش میزان Hb و Hct، بایستی علت پلی‌سیتمی مورد ارزیابی قرار گیرد. منتهی قبل از شروع ارزیابی، بایستی به منظور تأیید، میزان Hb و Hct مجدداً اندازه‏ گیری شود، زیرا در یک مطالعه مشخص شده که فقط 40% مواردی تکراری، سطوح بالای Hb و Hct را نشان داده ‏اند.

•  پلی‏ سیتمی را می‏ توان در دو گروه پلی ‏سیتمی نسبی و مطلق تقسیم‌بندی نمود، که علت پلی ‏سیتمی نسبی در اثر کاهش حجم پلاسما بوده و پلی ‏سیتمی مطلق که همراه با افزایش توده گلبول قرمز می‏ باشد، به دو زیرگروه اولیه یا پلی‏ سیتمی ورا و پلی ‏سیتمی ثانویه تقسیم می‏ شود.

علل پلی ‏سیتمی در جدول ذیل به صورت فهرست آورده شده است:

علل پلی ‏سیتمی
پلی ‏سیتمی نسبی	تغلیظ خون، سندرم Gaisbock’s
پلیسیتمی مطلق اولیه	پلی ‏سیتمی ‏ورا
پلی‏سیتمی مطلق ثانویه	افزایش فیزیولوژیک تولید اریتروپوئتین که علت آن هیپوکسی بافت‌ها می ‏باشد:                      •    ارتفاع بالا                     •    مسمومیت با منوکسیدکربن                     •    بیماری ریوی نظیر COPD                     •    آپنه خواب                     •    هموگلوبین با میل بالای جذب اکسیژن                    •    شنت راست به چپ قلبی- ریوی
	افزایش غیرفیزیولوژیک تولید اریتروپوتئین: •    بیماری‏های کلیوی شامل کیست کلیوی، استنوز شریان کلیوی، پیوند کلیه و هیدرونفروز. •  بدخیمی‌ها شامل بدخیمی کلیوی، کبدی، مننژیوما، همانژیوبلاستومای مغزی، لیومیومای رحم، فئوکروموسیتوما و غیره. •    درمان دارویی نظیر تزریق اریتروپوئیتین، استفاده از آندروژن

•   مهم‌ترین نکته، تمایز پلی‌سیتمی ورا از علل دیگر پلی‌ سیتمی است.

• سابقا” اندازه‏ گیری توده RBC به‏ طور روتین در ارزیابی پلی‌سیتمی انجام می‌شد، در حالی‌ كه اگر میزان Hct مساوی یا بیشتر از 60% باشد، اندازه‏ گیری توده RBC لزومی ندارد.

• اخیراً کشف شده است که موتاسیون JAK2V617F تقریباً در 95% از بیماران مبتلا به پلی‏ سیتمی ورا دیده می‌شود.

• گرچه این موتاسیون در برخی مبتلایان به ترمبوسیتمی اساسی و میلوفیبروز اولیه نیز مشاهده شده، ولی در بیماران مبتلا به پلی‌سیتمی در اثر علل دیگر دیده نشده است.

• امروزه توصیه می‌شود که ارزیابی بیماران مبتلا به پلی ‏سیتمی با آنالیز موتاسیون و اندازه‏ گیری سطح سرمی اریتروپوئیتین شروع شود.

• چون درصد کمی از بیماران مبتلا به پلی ‏سیتمی ورا از نظر آنالیز موتاسیون منفی می ‏باشند، لذا اندازه‌ گیری سطح سرمی اریتروپوئیتین در تشخیص پلی‏ سیتمی ورا در این گونه از بیماران اهمیت دارد.

• مقدار اریتروپوئیتین در 90% مبتلایان به PCV پایین است.

• از آنجایی‌كه كاهش اریتروپوئیتین در تشخیص اختصاصی می‌باشد، اگر سطح سرمی اریتروپوئیتین طبیعی بوده و هنوز پلی‌سیتمی ورا مورد تردید باشد، بایستی آزمایش را حتماً تکرار نمود.

 روش تشخیص بیماران مبتلا به پلی‌سیتمی با استفاده از آزمایشات در جدول ذیل شرح داده شده است.

ارزیابی بیماران پلی‌سیتمیک با استفاده از  غربالگری موتاسیون و سطح سرمی اریتروپوئیتین
موتاسیون در JAK2V617F	سطح سرمی EPO	وضعیت پیشنهادی
+	↓	احتمال زیاد PCV (آزمایش مغز استخوان هم مدنظر باشد)
+	Normal or ↑	احتمال PCV (تکرار هر دو تست، که اگر در صورت تکرار نتایج آنها مغایر بود، آزمایش مغز استخوان انجام گیرد)
(-)	↓	امکان PCV (توجه به PCV به علت موتاسیون دیگر، آزمایش مغز استخوان انجام شود)
(-)	Normal or ↑	توجه به علل دیگر PCV (اشاره شده در بالا)
غربالگری موتاسیون بر روی خون محیطی قابل انجام است و می‌توان نمونه را به آزمایشگاه تخصصی ارسال كرد.

اگر آنالیز موتاسیون و سطح سرمی اریتروپوئیتین مؤید پلی سیتمی‏ ورا نبود، علل دیگر پلی سیتمی بایستی باید مورد توجه قرار گیرد.

آزمایشاتی که در جدول زیر آورده شده است در ارزیابی این بیماران مفید خواهد بود.

آزمایشات مفید در ارزیابی پلی سیتمی ثانویه
آزمایش	اهمیت کلینیکی
تجزیه ادرار	حضور گلبول قرمزدر میکروسکوپی ادرار، احتمال ابتلا به کارسینوم کلیوی را مطرح می ‏كند.
آزمایش عملکرد کبدی LFT	نتایج غیر طبیعی بایستی توجه را به هپاتوها جلب نماید.
سطح کربوکسی هموگلوبین	مقدار بیش از 5%، به طور قوی مؤید مسمومیت با منوکسیدکربن می ‏باشد (اگر پس از دوری از مواجهه با گاز منوكسید كربن مقدار هموگلوبین و هماتوكریت به حد طبیعی برگردد، تشخیص فوق تایید می شود.)
پالس اکسیدومتری/اشباع اکسیژن شریانی	وجود هیپوکسی بایستی منجر به ارزیابی بیماری قلبی – ریوی شود، اگر اشباع اکسیژن در حالت استراحت طبیعی باشد، بایستی آزمایش را در حالت خواب و ورزش تکرار نمود. اگر کاهش اشباع توأم با فشار طبیعی اکسیژن باشد، بایستی کربوکسی هموگلوبین یا مت‌هموگلوبین مد نظر قرار گیرد و با انجام co-oximetry مورد تأیید واقع شود.
P50	کاهش P50 نشانه هموگلوبینهای با تمایل زیاد به اکسیژن می ‏باشد.

• اگر با وجود انجام آزمایشات بالا نتایج نامشخص بود، بایستی ارزیابی‏های بیشتر نظیر تصویربرداری سونوگرافی شکمی یا سی ‏تی‏ اسکن و مطالعات رگ‏های کلیوی به منظور بررسی تومور مولد اریتروپوئیتین یا استنوز شریان کلیوی انجام گیرد.

                                                                               حجم متوسط گلبولی (MCV) 

علل MCV غیرطبیعی
MCV	علل
↓	آنمی فقر آهن، آنمی بیماری مزمن، α و β تالاسمی مینور، آنمی سیدروبلاستیک و مسمومیت با سرب
Normal	MCV طبیعی و فقدان آنمی به هیچ گونه ارزیابی نیاز ندارد. علل آنمی همراه با MCV طبیعی می‌تواند شامل خونریزی حاد، فقر آهن، کمبود فولات، کمبود ویتامینB12، آنمی همولیتیک،آنمی بیماری مزمن، آنمی در اثر بیماری مزمن کلیوی، اختلالات آندوکرین مزمن (هیپو و هیپرتیروئیدیسم، هیپوپاراتیروئیدیسم، کم ‏کاری هیپوفیز و نارسایی آدرنال) آنمی در اثر بیماری کبدی، آنمی آپلاستیک، آپلازی خالص RBC، سندرم ‏میلودیسپلاستیک، انفیلتراسیون مغز استخوان (سرطان متاستاتیک، لنفوما، لوسمی، توبرکولوز، بیماری قارچی، میلوفیبروزیس همراه با متاپلازی میلوئید و بیماری‏های ذخیره‏ ای) باشد.
↑	کمبود ویتامین B12 و فولات، رتیکولوسیتوز، آنمی در اثر بیماری کبدی، هیپوتیروئیدیسم، الکل، سندرم ‏میلودیسپلاستیک، میلوم مولتیپل، لوسمی حاد، آنمی آپلاستیک، آپلازی خالص RBC، اختلالاتLGL، درمان با داروها (متوتروکسات، تری‏متوپریم، سولفومتاکسازول، پرمیتامین، والاسیکلویر، تریامترن، زیدویدین، استوویدین، هیدروكسی اوره، سیكلوفسفامید، آزاتیوپرین، مركاپتوپورین، دی‌فنیل‌هیدانتوئین، 5-فلورواوراسیل، سیتوزین ‏آرابینوزید، فنی‏توئین، پرایمیدون، والپروئیک‏اسید، سولفاسالزین، متفورمین).

اصول:

•  MCV ، MCH وMCHC  به ‏عنوان اندیس‌های گلبولی شناخته شده‏ اند.

•  MCV تخمینی از میزان اندازه متوسط گلبول قرمز است.

•  میزان MCV معمولاً از طریق شمارشگرهای اتوماتیک اندازه‏ گیری شده، ولی ازطریق دستی نیز با استفاده از میزان Hct وRBC  می ‏توان آن‏را محاسبه نمود.

•  محدوده طبیعی MCV متناسب با سن تغییر نموده و در نوزادان بیشتر است.

•  MCV نقطه شروع مفیدی در ارزیابی و طبقه ‏بندی اولیه آنمی می ‏باشد.

• میکروسیت و اگر بالاتر از حد طبیعی باشد، ماكروسیت نامیده می‌شود.

• جهت تخمین اندازه RBC از روی لام خون محیطی، اگر قطر آن كوچكتر از لنفوسیت‌های کوچک (8-7 میکرون) ‏باشد، میكروسیت تلقی خواهد شد.

راهبرد در مواجهه با  MCV پایین:

• سه علت عمده آنمی میکروسیتوز شامل فقرآهن، α و β تالاسمی ‏مینور و آنمی در اثر بیماری مزمن بوده که علت عمده میکروسیتوز در شرایط فقدان آنمی، به α و β تالاسمی مینور مربوط می‏ شود که البته تاریخچه ‏‏ی قبلی با یک MCV طبیعی، احتمال تالاسمی مینور را رد می ‏نماید.

آزمایشات اولیه مفید در ارزیابی آنمی ‏میکروسیت در جدول ذیل فهرست شده است:

آهن سرم ـ اشباع ترانسفرین ـ شمارش رتیکولوسیت ـ اندازه ‏گیری پهنای توزیع گلبولی (RDW) ـ ظرفیت تام اتصال به آهن (TIBC) ـ فریتین و گسترش خون محیطی

• برای اطلاع بیشتر، به راهكار مواجهه با بیماران آنمیك مراجعه نمائید.

راهكار مواجهه با MCV طبیعی:

آزمایشات اولیه مفید در ارزیابی آنمی نرموسیت در جدول ذیل فهرست گردیده است.

آهن سرم ـ اشباع ترانسفرین ـ RDW ـ گسترش خون محیطی ـ میزان فولات سرم ـ تست‏های عملکرد کبدی (LFT) ـ ظرفیت تام اتصال آهن (TIBC) ـ فریتین ـ شمارش رتیکولوسیت‏ها ـ سطح سرمی ویتامین B12 و کراتینین سرم

راهكار مواجهه با افزایش MCV:

• علل ماکروسیتوز در فقدان آنمی می ‏تواند شامل مصرف الکل، ابتدای آنمی مگالوبلاستیک (كمبود فولات یا ویتامینB12 ) و در اثر تجویز داروها باشد.

آزمایشات اولیه مفید در ارزیابی آنمی ماکروسیت در جدول ذیل آورده شده است.

سطح سرمی فولات ـ RDW ـ گسترش خون محیطی ـ LFT ـ ویتامین B12 ـ شمارش رتیکولوسیت ـ تست‏های عملکرد تیروئیدی – تستهای كبدی

زمانی ‏که شمارش نوتروفیل‏ها به‏ طور قابل توجهی بیش از 50,000/μL شود، اصطلاحاً واکنش لوکموئید به کار برده می ‏شود که علل عمده ایجاد آن شامل عفونت‏ها، التهاب، تجویز فاکتورهای رشد هماتوپوئتیک و تمام  ترانس ریتینوئیک اسید  می‏ شود.

علل دیگر آن در جدول ذیل آورده شده است:

علل واکنش لوکموئید
نوع	علل
عفونت	کولیت‏های کلستریدیوم دیفسیل، سل منتشر، شیگلوز شدید
درمان دارویی	کورتیکواستروئیدها، مینوسیکلین، فاکتورهای رشد هماتوپوئتیک
مسمومیت	اتیلن گیلکول
بدخیمی	کارسینوما، لنفوما، سارکوما، ملانوما
عوامل متفرقه	هموراژی، همولیز حاد، alcoholic steatohepatitis

نکته کلیدی مهم تمایز بین واکنش لوکموئید از CML می ‏باشد که آزمایشات قید شده در جدول ذیل می ‏تواند در افتراق این دو کمک‏ کننده باشد:

افتراق بین واکنش لوکموئید و CML
	واکنش لوکموئید	CML
شمارش WBC	افزایش تا50,000/μL	افزایش قابل‌توجه و معمولاً بیش از 50,000/μL
شیفت به چپ	شیفت به چپ همراه با نوتروفیل‏های بالغ‏تر (میلوسیت‏ها، متامیلوسیت‏ها، باندها)	شیفت به چپ همراه با میلوسیت‏های بالغ و نابالغ (شامل پرومیلوسیت‏ها و بلاست‏ها)
بازوفیل‏ها	افزایش نمی‏ یابد	اغلب افزایش می ‏یابد
ائوزینوفیل‏ها	معمولاً افزایش نمی‏ یابد	اغلب افزایش می ‏یابد
امتیاز لکوسیت آلکالین فسفاتاز	↑	↓
توکسیک گرانولاسیون، اجسام دهل، سیتوپلاسم واکوئله	اغلب وجود دارد	معمولاً وجود نداشته، مگر اینکه CML با عفونت همراه شده باشد.
کروموزم فیلادفیلا	وجود ندارد	وجود دارد
Bcr/abl*	وجود ندارد	وجود دارد
*هیبریداسیون درجا فلوئورسنتی (In Situ Hybridization) خون محیطی را می‏ توان به منظور ارزیابی حضور bcr/abl انجام داد.

آزمایش مغز استخوان اعم از بیوپسی و کشت معمولاً مورد نیاز نبوده، اما در بیماران مبتلا به واکنش لوکموئید،  اسمیر لکواریتروبلاست،یادیدن بلاست‏ها و یا سلول‏های  نابالغ‏ تر از متامیلوسیت‏ها باید مغز استخوان آزمایش شود.

راهکار مواجهه با بیماران مبتلا به نوتروپنی

علل نوتروپنی در جدول ذیل آورده شده است:

علل نوتروپنی
نوع	علل
عفونت	ویروسی (HIV، EBV، CMV، HHV-6، هپاتیت‏ها، آبله، واریسلا، سرخجه)، باکتریایی (حصبه، تولارمی، تب‏ مالت، سل، عفونت شدید همراه با تب)، قارچی، انگلی (مالاریا، کالا آزار)، ریکتزیایی
علل هماتولوژیک	لوسمی حاد، لوسمی مزمن، آنمی مگالوبلاست (نظیر کمبود ویتامین B12، کمبود اسیدفولیک)، آنمی آپلاستیک، سندرم میلودیسپلاستیک، آپلازی خالص گلبول سفید، سندرم LGL، واکنش‏های انتقال خون
بیماری بافت پیوندی	لوپوس اریتماتوز منتشر، آرتریت روماتوئید، سندرم قلبی، سندرم شوگرن، گرانولوماتوز وگنر
پیوند مغز استخوان	کانسرهای توپر، بیماری گرانولوماتوز، میلوفیبروز
درمان دارویی	وابسته به دوز (نظیر شیمی درمانی)، Idiosyncratic
عوامل متفرقه	ارثی، دوره‌ای، بزرگی طحال، آنافیلاکسی حاد، سندرم هموفاگوستیک، کمبود مس، فعال شدن کمپلمان، اشعه، هیپوترمی، الکلیسم، پرکاری تیروئید

راهکارمواجهه با لکوپنی:

لکوپنی به‏ صورت کاهش WBC به کمتر از 4,000/μL تعریف می‏ شود.

اگرچه لکوپنی ممکن است در اثر کاهش لنفوسیت‏ها یا لنفوپنی باشد، ولی معمولاً در اثر کاهش نوتروفیل‏ها اتفاق می‏ افتد.

نوتروپنی معمولاً به‏ صورت کاهش شمارش مطلق نوتروفیل‏ها به کمتر از 1500/μL تعریف می ‏گردد.

به ‏منظور محاسبه شمارش مطلق نوتروفیل‏ها از معادله ذیل استفاده می‏ شود:

100÷ (درصد نوتروفیل‏ها × شمارش کل WBC) = شمارش مطلق نوتروفیل‏ها (ANC)

توجه داشته باشید که شمارش افتراقی نوتروفیل‏ها، سلول‏های بالغ و باند را شامل می‏ گردد، که منظور از سلول‏های بالغ،  نوتروفیل‏های سگمانته در اثر لوبولاسیون هسته می ‏باشد و منظور از باند، نوتروفیل‏های بالغ حاوی هسته شبیه باند می‏ باشد.

قدم اولیه در ارزیابی، تأیید حضور نوتروپنی می‏ باشد. در بعضی اوقات شمارش نوتروفیل ممکن است به ‏طور اشتباه پایین گزارش گردد، که نوتروپنی کاذب بوده ومی‏ توان به موارد ذیل اشاره نمود:

 نوتروفیل‏ها ممکن است به گلبول‏های قرمز در حضور EDTA بچسبند. هم‏چنین تأخیر در انجام آزمایش ممکن است منجر به نوتروپنی کاذب گردد. در پاراپروتئینی نیز توده‏ های نوتروفیلی منجر به کاهش کاذب شمارش مطلق نوتروفیل می ‏شود.

از سطح ‏بندی شمارش مطلق نوتروفیل‏ها می ‏توان به‏ منظور طبقه‏ بندی نوتروپنی و تخمین میزان ریسک عفونت استفاده نمود.

استفاده از ANC در تخمین شدت نوتروپنی و ریسک عفونت
ANC	شدت	ریسک عفونت
1000 – 1500/μL	نوتروپنی خفیف	هیچ ریسک مهمی در جهت عفونت وجود ندارد
500 – 1000/μL	نوتروپنی متوسط	ریسک مختصری از عفونت وجود دارد
<500/μL	نوتروپنی شدید	ریسک قابل‌توجهی برای عفونت وجود دارد

نوتروپنی و عفونت

بیمار دارای تب همراه با نوتروپنی متوسط یا شدید را بستری نموده و تحت درمان با آنتی‏ بیوتیک‏های داخل رگی قرار داده و کشت میکروبی به منظور مشخص نمودن عامل عفونت انجام گیرد.

از آنجائی كه تظاهرات عفونت اغلب به واسطه حضور قابل توجه نوتروفیلها در محل عفونت می‌باشد، لذا در بیماران نوتروپنیك علایم عفونت ممكن است جزئی باشد. در نتیجه در بیماران نوتروپنی، علائم و نشانه‏ های عفونت ممکن است فعال و در عین حال بی‌ سر و صدا باشد.

پزشک بایستی نتیجه‏ گیری و استنباط نماید که عفونت ممکن است در اثر عوارض ناشی از نوتروپنی بوده و یا اینکه  عفونت، موجب  نوتروپنی می ‏باشد.

اگرچه عفونت‏های ویروسی می ‏توانند عامل نوتروپنی باشند. معمولاً مدت آن نیز کوتاه مدت می‏ باشد؛ اما عفونت با EBV، هپاتیت B و HIV می ‏تواند منجربه نوتروپنی طولانی گردند. ارزیابی نوتروپنی با بررسی گسترش خون محیطی به ‏منظور تأیید آن آغاز شده که در بعضی از موارد ممکن است در گستره خون محیطی با نوتروپنی كاذب مواجه گردید.

استفاده از گسترش خون محیطی به‏ منظور تعیین اتیولوژی نوتروپنی
وضعیت	یافته‏ های گسترش خون محیطی
کمبود ویتامین B12 یا فولات	نوتروفیل‏های هیپرسگمانته، ماکرو اوالوسیت‏ها
اشغال  مغز استخوان    (میلوفیتزیس)	گلبول‏های قرمز قطره‏ اشکی، سلول‏های نابالغ گلبول قرمز، سلول‏های نابالغ گلبول سفید
لوسمی میلوئیدی حاد	میلوبلاست‏ها، آور راد
لوسمی لنفوسیتی حاد	لنفوبلاست‏ها
سندرم میلودیسپلاستیک	تغییرات در گلبول‏های سفید (هیپوگرانولاسیون، گرانولاسیون غیرطبیعی، پلگر هیوت کاذب، گرانولوسیت‏های نابالغ، منوسیتوز) تغییرات پلاکتی (اشکال غول ‏آسا، هیپوگرانولاسیون، میکرومگاکاریوسیت‏ها، پلاکت‏های واکوئله) تغییرات گلبول‏های قرمز (آنیزوپوئی‏کیلوسیتوز، دانه‏ های بازوفیلیک، گلبول‏های قرمز هسته ‏دار، گلبول‏های قرمز واکوئله، سیدروبلاست‏ها)
سندرم LGL	لنفوسیت‏های با گرانول درشت

در بیماران مشکوک به کمبود ویتامین B12 یا اسیدفولیک، بایستی سطح B12 و فولات به‏ منظور تأیید تشخیص اندازه‏ گیری شود.

اگر در بررسی گسترش خون محیطی، ناهنجاری‏هایی نظیر سندرم میلودیسپلاستیک، میلوفیتزیس و یا شرایط هماتولوژیک کلونال دیگر آشکار شود، آسپیراسیون مغز استخوان بایستی انجام شود.

 اگر در بررسی گسترش خون محیطی علت نوتروپنی نامشخص و نامعلوم بود، بایستی به نوتروپنی در اثر دارو توجه شود. زیرا عموما” در  اثر داروهای سیتوتوکسیک نظیر داروهای شیمی‏ درمانی می ‏باشد که نوتروپنی به وضوح بروز می‏ نماید.

در موارد دیگر نوتروپنی ناشی از دارو (idiosyncratic)، علت آن ممکن است واضح نباشد، (جدول ذیل):

علل متداول نوتروپنی القاء شده با دارو
گروه دارویی	دارو
روانی	کلوزاپین، فنوتیازین‏ها، ضد افسردگی‏های تری ‏سیکلیک
ضد تشنج	فنی‏توئین، کاربامازپین، لاموتریژین، اسید والپروئیک
ضد میکروبی	کلرامفنیکل، سولفانامیدها، پنی‏ سیلین‏های نیمه صناعی، سفالوسپورین‏ها، ماکرولیدها، ضدمالاریا (کلروکین، کوئینین)، ضد قارچی (آمفوتریسینB، فلوسیتوزین)، وانکومایسین، گان‏سیکلوویر، پنتامیدین، ریفابوتین، داپسون، زیدویدین
ضد آریتمی	پروسیانامید، کوئینیدین
سیتوتوکسیک	شیمی‏ درمانی، مهارکننده‏ های ایمنی
(NSAID )	دیکلوفناک، دیپرون، ایبوبروفن، ناپروکسن، پیروکسیکام، فنیل‏بوتازون، سولینداک
ضد تیروئیدی	متیمازول، کاربی‏مازول، پروپیل‏ تیواوراسیل
گوارشی	آنتاگونیست‏های گیرندهH2  (نظیر فاموتیدین، رانی‏تیدین)، امپرازول
ضد روماتوئیدی	طلا، سولفاسالازین، پنی‏سیلامین، لوامیزول، هیدروکسی‏کلروکین
قلبی ـ عروقی	اسپیرونولاکتان، کولپیدوگرل، تیکلوپیدین، مهارکننده ‏های استیل کولین استراز (ACE) (نظیر رامیپریل، کاپتوپریل)، متیل دوپا، متولازون
سولفونیل اوره	کلروپروپامید، تولبو تامید
پوستی	داپسون، ایزوتریتنون

اگر عامل مداخله‏ گر مشخص نشد، بایستی تمام داروهای غیر ضروری قطع شده و در عوض داروهای ضروری جایگزین گردند. برطرف شدن نوتروپنی همراه با حذف عوامل مداخله‏ گر، تأییدی در جهت تشخیص درست می‏ باشد.

 اگر بیمار علائم و نشانه ‏هایی از بیماری‏های بافت پیوندی داشته باشد، بایستی به آنتی‏ بادی‏های ضد هسته و فاکتور روماتوئیدی توجه شود.

اگر در بیمار مبتلا به نوتروپنی خفیف هیچ علتی مشخص نگردید، روش منطقی آن پی‏گیری بیمار به‏ طور دوره ‏ای است.

در اکثریت موارد  نوتروپنی خفیف، علل خوش‏ خیم نظیر عفونت ویروسی دارد.

در خلال و مدت پیگیری، بایستی شمارش مطلق نوتروفیل‏ها سه بار در هفته و به ‏مدت هشت هفته به‏ منظور ارزیابی نوتروپنی دوره ‏ای انجام گیرد.

اگر نوتروپنی در مدت پیگیری برطرف گردید، علت آن ممکن است در اثر عفونت اخیر بوده  ‏باشد. اما اگر نوتروپنی پس از هشت هفته پیگیری برطرف نگردید، بایستی آزمایش مغز استخوان را همراه با آنتی‏ بادی‏های ضد هسته و ضد نوتروفیل، ارزیابی  HIV و سطح سرمی B12 و فولات انجام داد. ایمنوتایپینگ لنفوسیت‏های خون محیطی از طریق فلوسایتومتری و مطالعات بازآرایی ژن گیرنده سلولT، ممکن است در تشخیص یا رد اختلال لنفوسیتی LGL، کمک‏ کننده باشد.

در بیماران با نوتروپنی متوسط یا شدید، بایستی ارزیابی مغز استخوان انجام پذیرد، مگر اینکه علت آن آشکار باشد.

راهکار مواجهه با بیماران مبتلا به افزایش منوسیت‏ها:

علل افزایش منوسیت‏ها در جدول ذیل آورده شده است:

علل نوع منوسیتوز
نوع	علل
اختلالات             هماتولوژیک	لوسمی میلوئیدی حاد (انواع منوسیتی یا میلومنوسیتی)، لنفوما (هوچکینی،غیر هوچکینی) لوسمی لنفوئیدی مزمن، سندرم میلودیسپلاستیک، اختلالات میلوپرولیفراتیو (لوسمی میلوژنیک مزمن، پلی‏ سیتمی ‏ورا)، میلوم مولتیپل، آنمی همولیتیک ایمیون، هیستوسیتوز بدخیم، ترومبوسیتوپنی ایمیون، بهبودی از آگرانولوسیتوز یا هیپوپلازی مغز استخوان، برداشتن طحال
عفونت	باکتریایی (آندروکاردیت باکتریایی تحت حاد، سل، سیفلیس، تب‏ مالت، لیستریا)، ویروسی(EBV، CMV، VZV، هپاتیت‏ها، اوریون)، ریکتزیایی، قارچی، مالاریا، لیشمانیوز احشایی، فاز بهبودی از عفونت حاد
بیماری بافت         پیوندی	لوپوس اریتماتوز منتشر، آرتریت روماتوئید، پلی‏آرتریت نودوزا، آرتریت تمپورال ، پلی‏میوزیت
عوامل متفرقه	سارکوئیدوز، کارسینوما، بیماری کبدی الکلی،Sprue ، بیماری التهابی روده، زایمان، افسردگی، نارسایی قلبی، مسمومیت با تتراکلرواتان، تجویز دارویی (تجویز گلوکوکورتیکوئیدها، تجویز خارجی سایتوکاین)، نوتروپنی مزمن، ترومای جراحی، صدمات حرارتی، دوی ماراتن

راهکار مواجهه با منوسیتوز:

به‏ منظور شمارش مطلق منوسیت‏ها از معادله‏ ی زیر استفاده شود:

100÷ (درصد منوسیت‏ها × شمارش WBC) = شمارش مطلق منوسیت (AMC)

افزایش شمارش مطلق منوسیت‏ها به بیش از 800/μL، به منزله منوسیتوز می ‏باشد.

در یک بررسی در مورد علل منوسیتوز   بیش از50% موارد به علل هماتولوژیك، 10% ناشی از بیماریهای بافت پیوندی و 8% آن متعاقب  بدخیمی‏ ها بوده است.

نكته بسیار مهم، افتراق منوسیتوز واکنشی از منوسیتوز نئوپلاستیک می ‏باشد.

همان‏طوری‏ که در بالا اشاره شده است، بسیاری ازشرایط غیر بدخیم وجود دارد که همراه با منوسیتوز بوده و لذا به آن منوسیتوز واکنشی اطلاق می ‏شود.

یافته های هماتولوژیک که در افتراق بین منوسیتوز واکنشی و نئوپلاستیک مفید می ‏باشد، در جدول ذیل فهرست شده است:

یافته‏ های هماتولوژیک مورد استفاده در افتراق بین منوسیتوز واکنشی و نئوپلاستیک
پارامتر هماتولوژیک	منوسیتوز واکنشی	منوسیتوز نئوپلاستیک
گسترش خون محیطی	منوسیت‏های واکنشی*	منوسیت‏های نابالغ، منوبلاست‏های در گردش
شیفت به چپ اساسی	غیر معمول	معمول
Dyspoiesis یک رده سلولی یا بیشتر	وجود ندارد	ممکن است وجود داشته باشد
* سیتوپلاسم واکوئله، کروماتین هسته بالغ و هسته دندانه‌دار  یا پیچ خورده از ویژگی‏های منوسیت‏های واکنشی است.

ارزیابی بیشتر بستگی دارد به اینکه بیمار دارای منوسیتوز واکنشی یا نئوپلاستیک ‏باشد.

در بیماری که تصور می ‏رود منوسیتوز آن واکنشی است، اگر احتمال عفونت نیز وجود دارد، ممکن است نیاز به کشت خون و مطالعات سرولوژیک نیز باشد. درضمن اگر تصور می‏ شود که عفونت، مغز استخوان را نیز درگیر نموده است، انجام آزمایش مغز استخوان ضروری به ‏نظر می ‏رسد. در بیمارانی که تصور منوسیتوز نئوپلاستیک وجود دارد، آسپیراسیون مغز استخوان و بیوپسی ضروری می‏ باشد،  علل منوسیتوز بدخیم عبارتند از لوسمی میلومنوستیک حاد، لوسمی منوستیک حاد، سندرم میلودیسپلاستیک (لوسمی میلومنوسیتیک)، اختلالات میلوپرولیفراتیو (لوسمی میلوژنیک مزمن) و هیستوسیتوز بدخیم.

راهکار مواجهه با بیماران مبتلا به افزایش لنفوسیت‏ها :

علل افزایش لنفوسیت‏ها در جدول زیر فهرست گردیده است:

علل افزایش لنفوسیت‏ها
نوع	علل
بدخیمی	لوسمی لنفوسیتی حاد، لوسمی لنفوسیتی مزمن، لوسمی پرولنفوسیتی، لوسمی مویی شکل، لوسمی Tسل بالغ، لوسمی سلول لنفوما، لوسمی LGL، تیموما
عفونت	منونوکلئوز عفونی (EBV)، عفونت ویروسی (CMV، آبله، اوریون، VZV، هپاتیت عفونی، ایدز حاد، HHV-6، HTLV-1، HSV-II، ویروس تب دانگ) لنفوسیتوز عفونی، باکتریایی (سیاه سرفه، تب ‏مالت، سل، تب خراش گربه، سیفلیس) توکسوپلاسموز، بهبودی از عفونت
اختلالات آندوکرین	پرکاری تیروئید، نارسایی آدرنال، پان هیپوپیتوتریسم
عوامل متفرقه	لنفوسیتوز دائمی پلی‏کلونال سلولB، برداشتن طحال، کم‏کاری طحال، مصرف سیگار، القاء شده با دارو (اپی‏ نفرین، سولفانامیدها، فنوتیازین‏ها، سرب، محلول‏های کلرینه، دی‏فنیل ‏هیدانتوین) القاء شده با استرس (نارسایی قلبی، ایست قلبی، تروما، آسم شدید، بحران داسی شکل، حمله صرعی، جراحی)

راهکار مواجهه با لنفوسیتوز:

لنفوسیتوز ممکن است نسبی یا مطلق باشد.

افزایش شمارش مطلق لنفوسیت‏ها به بیش از 4000/μL یا 4×109/L   لنفوسیتوز مطلق است.

 برای محاسبه لنفوسیتوز مطلق از فرمول زیر می ‏توان استفاده نمود:

100÷ (درصد لنفوسیت‏ها × شمارش کل WBC) = شمارش مطلق لنفوسیت‏ها (ALC)

لنفوسیتوز نسبی زمانی اتفاق می‏افتد که درصد لنفوسیت‏ها در شمارش افتراقی از محدوده ‏ی طبیعی فراتر رفته، ولی شمارش مطلق آن‏ها طبیعی باشد.

در اکثریت موارد، اتیولوژی لنفوسیتوز پس از بررسی سابقه و معاینات فیزیکی آشکار می‏ شود.

در اغلب موارد نیز لنفوسیتوز خود محدود شونده بوده که به علت واکنش در برابر عفونت یا التهاب است.

افتراق بین علل خوش‌خیمی یا واکنش لنفوسیتوز از علل نئوپلاستیک مهم می‏ باشد.

در غالب  موارد علائم کلینیکی تظاهر یافته، مؤید عفونت ویروسی می ‏باشد.

بسیاری از عفونت‏های ویروسی همراه با حضور لنفوسیت‏های واکنشی هستند که اصطلاح واکنشی در تعریف تغییرات مورفولوژیک در لنفوسیت‏ها به‏ کار می‏ رود. این تغییرات واکنشی شامل افزایش اندازه، عدم بلوغ هسته، فقدان تراکم کروماتین، فقدان یا عدم وضوح هستک، سیتوپلاسم بازوفیلی و حاشیه نامنظم و فقدان لوبولاسیون هسته می‏ گردد.

اگرچه لنفوسیت‏های واکنشی یک علامت بارز منونوکلئوز عفونی در اثر ویروس EBV می ‏باشند، اما آنها را می‏ توان در سایر عفونت‏ها نظیر CMV، هپاتیت‏ها، توکسوپلاسموز، سرخجه، اوریون، HHV-6 و همچنین واکنش‏های دارویی نیز یافت.

در منونوکلئوز عفونی که در اثر ویروس EBV ایجاد می‏ گردد، شمارش WBC  ( در ابتدا به‏ علت لنفوسیتوز مطلق) افزایش می‏ یابد. بدین ترتیب که تقریباً یک هفته پس از آغاز علائم شروع شده، در عرض دو الی سه هفته به حداکثر خود رسیده و در مدت هشت هفته نیز به وضعیت طبیعی برمی‏ گردد و شمارش WBC نیز به ‏طور تیپیک 12,000-15,000/μL می ‏باشد.

شمارش پلاکت‏ها نیز اغلب به ‏طور متوسط کاهش یافته، ولی سطوح پایین‏تر از صدهزار غیر معمول می ‏باشد.

 بررسی گسترش خون محیطی نیز حضور بیش از 20% لنفوسیت‏های آتیپیک یا واکنشی را آشکار می‏ نماید. به ‏منظور تأیید نیز بایستی آزمایشات سرولوژیک را انجام داد که یافته کلاسیک سرولوژیک، حضور آنتی ‏بادی‏های هتروفیل ( آزمایش مثبت منوتست) می‏ باشد، لذا اگر آزمایش منوتست منفی بود، (در 20-10% موارد پیش می آید )لازم است که آزمایش مجدداً پس از دو هفته تکرار گردد. همچنین به‏ منظور تأیید تشخیص، می ‏توان آنتی‏ بادی‏های دیگر EBV را آزمایش نمود.

علل دیگر لنفوسیتوز واکنشی:

اگر آزمایشات، تشخیص منونوکلئوز عفونی را تأیید ننمایند، بایستی به علل دیگر توجه نمود، سندرم شبه‏ منونوکلئوز در اثر CMV، توکسوپلاسما، عفونت حاد ایدز، هپاتیت‏ها، آدنوویروس و سرخجه اتفاق می‏ افتد.

در بیماران بستری در بیمارستان، یک علت معمول لنفوسیتوز که به‏ صورت موقتی اتفاق افتاده و در خلال 24 ساعت به حالت طبیعی برمی‏ گردد، لنفوسیتوز القاء شده با استرس می‏ باشد.

اگر وضعیت خوش ‏خیمی آشکار نبود و در عین حال لنفوسیتوز وجود داشت، بایستی به علل دیگر لنفوسیتوز به منظور ارزیابی بیشتر توجه نمود.

لنفوسیتوز طولانی در بالغین، بایستی سریعاً توجه را به اختلالات لنفوپرولیفراتیو جلب نماید.

بررسی گسترش خون محیطی می ‏تواند راهنمایی در جهت تأیید اختلالات لنفوپرولیفراتیو باشد. بدین ترتیب که حضور LGL نشانه لوسمی LGL، حضور سلول‏های اسماچ نشانه CLL و حضور بلاست‏ها نشانه ALL می‏ باشد.

ایمنوفنوتایپینگ، بازآرایی ژن گیرنده T یا ایمنوگلبولین و مطالعات سیتوژنتیک، ممکن است به‏ منظور افتراق بین لنفوسیتوز نئوپلاستیک یا کلونال و لنفوسیتوز واکنشی موردنیاز باشد.